關於人類這顆大頭，與精神障礙之間的難分難捨
■老生常談裡總是說著，人類因為有了這顆大頭，才有了演化為「人」的本錢。人類這顆大頭，讓人有著創造力、執行力，推動著世界的運轉、也主宰著如今的地球。但所謂有陽光的地方就有黑暗，連太陽都無法讓地球整顆一起亮；那人類這顆大頭，又在歡喜之外，在演化路上的代價裡，帶來了哪些憂傷呢？
撰文｜駱宛琳
人類之於其他動物，有著許多人類所獨有的特長：像是高度發展的社交行為與社會群聚活動、不僅極度複雜甚至還有文法架構可供依附的語言，還有既多元多彩又富有引申意涵的文化。相似的例子不勝枚舉，卻似乎一個個都跟人類這顆大頭裡的腦部複雜結構息息相關。先有人類這顆大頭，才有我們引以為傲的諸多人類獨有特長啊！
但是，在演化路上，人類有了這顆大頭，這顆大頭除了讓人類文明開花結果，也難免會有落葉枯黃的時候。其中最讓科學家好奇的，就是大頭演化史和精神障礙之間的關聯。許多精神障礙都可以在基因編碼裡找到蛛絲馬跡。不少研究報導都指出某些特定的基因型、或是某一些單核甘酸多態性，都在暗處操控著個體是不是比較容易罹患精神障礙。
如果，這些精神失常與失調，能在基因編碼裡左右著個體患病的可能性；如果，這些精神障礙如此困擾著人類，為什麼這些易罹病的基因多態性能在演化過程裡一直被保留了下來呢？
幾年前，澳洲 University of New South Wales 的科學家 Derrick Silove 博士曾和英國、美國與印度的科學家合作，合力分析了 1980 到 2013 年間橫跨六十三個國家所發表的 174 篇調查研究，估算出現代人大約每五個人裡面，就有一個人在一生裡（曾）受到深淺不一的精神疾患（psychiatric disorder）所擾。精神疾患可能讓人厭世，多多少少地影響了族群整體的存活率，因而以生態族群的觀點來看，似乎是百害而無一利。但是，卻也有愈來愈多的研究指出，有些精神障礙卻像是演化出人類這顆大頭的副產物一樣。例如，有研究懷疑，思覺失調症（schizophrenia） 和複雜的語言溝通能力、創造力和跳躍性思考有關聯性。而一再重複的歷史裡，從梵谷到納許，從吳爾芙到海明威，不論是躁鬱也好、精神崩潰也罷，好像在臨床經驗上，一而再、再而三地實踐著亞里斯多德說的：「所有卓越的天才都免不了與瘋狂糾纏不清」。
演化裡，「天擇」強硬又不留情面，唯有適者，方可生存。那怎麼強大的天擇沒有讓那些讓人容易罹患精神障礙的基因給一一淘汰掉呢？研究跟精神疾病有關的演化基因學學者對此大哉問有幾個不同的假設：
首先，這些以「現代」的觀點來看，是百害而無一益的易罹精神障礙基因，對我們有如亙古一般老的遠古祖先來說，一點也沒有什麼害處。又或者，讓這些易罹病基因存在於人類族群中，維持某些基因的多樣型態，實際上增加了族群整體的適應力；也就是所謂的平衡選汰（balancing selection）。另一種可能性，則是這些基因多樣性，只是忠實地反應了想當初有多少「有益的」基因突變才造就了人類大腦。畢竟，大多數的突變都是有害的；對生物族群有益的突變是少之又少。如果，因為上千個有益的基因突變，才讓人類大腦能夠發展成如此複雜的結構。就算天擇能夠施加壓力讓有害的突變在演化裡被淘汰掉，但想想，有多少的「壞突變」才換來了人類這顆大頭呢；而這，也就是所謂的多基因突變選汰平衡（polygenic mutation-selection balance）。
一直以來，起身迎戰這個大哉問的研究學者不計其數，也都有各自鍾情的基因候選名單，條列著哪些基因的多型態組合，會讓個體增加罹患精神障礙疾病的風險。但這些研究有些和其他研究的結果有所衝突、莫衷一是，有些研究發現的基因多樣性也不單單是在人類族群裡才獨有。最近，日本東北大學的研究人員河田雅圭教授實驗室，倒是在 Evolution Letters 發表了一篇極為有趣的論文，值得一聊。
河田雅規教授實驗室首先將研究焦點放在五種精神障礙：注意力不足過動症（ADHD）、自閉症類群障礙（autism spectrum disorder）、躁鬱症（bipolar disorder）、重度抑鬱障礙（major depression disorder），以及思覺失調症（schizophrenia）。然後，河田實驗室針對這五種障礙，集結、統整了曾經發表過的相關易罹病基因研究文獻，篩出有哪些基因多型態的易罹病性，至少被兩個以上的獨立研究所證實過。
經過第一階段的篩選，河田實驗室發現有 588 個基因的多型態可能會讓帶有該型態的個體增加上面五種精神障礙的易罹病性。接著，河田實驗室將這些基因的多型態加以分析，他們只對會造成蛋白質胺基酸改變的基因突變序列有興趣；他們也只對在演化壓力下被特意保留下來的多樣性基因有興趣。
經過分析計算，河田實驗室刪除掉基因多態性的變異是出自於隨機的基因漂移，最後剩下三個候選基因：CLSTN2、FAT1、以及SLC18A1。這三個基因在人類族群裡都具有多樣的單核甘酸多態性，其中又以 SLC18A1 這個基因最讓河田實驗室眼睛一亮。
SLC18A1所編碼的蛋白質叫做 VMAT1（vesicular monoamine transporter 1），早被發現對於血清素、多巴胺等單胺類物質，在細胞囊泡內的運輸扮演著至關重要的角色。VMAT1 這個運輸蛋白對血清素的親和力極高，而血清素身為主要的神經傳導物質之一，對情緒、睡眠、社會行為模式等都有著影響。河田實驗室發現，透過平衡選汰的演化壓力，SLC18A1在人類族群裡保有兩種多態性：在蛋白質序列的第 136個胺基酸上，人類族群裡可以發現有息寧胺酸（Threonine；Thr） 或是異白胺酸（Isoleucine；Ile）兩種可能。而且，不論 VMAT1 是擁有 136Thr 還是 136Ile，這兩個版本都是人類所獨有。其他靈長類在相似的胺基酸位置上，都是用天門冬醯酸（Asparagine；Asn）。
而且，更有趣的是，SLC18A1 蛋白質在第 136 個位置是用哪個胺基酸，和人類地域性有著關聯。大部分的非洲人都還是保有著息寧胺酸（136Thr），但在美洲、歐洲、與亞洲等地方，卻有相當高比例的人帶有著異白胺酸（136Ile）的序列。進一步分析，河田實驗室發現這個基因變異 136Thr 大約出現在十萬年前，恰恰是人類遠古祖先從非洲大陸遷徙出來的時間點。而這發現也讓河田實驗室推斷出一個假設，當人類從靈長類演化為遠古人種的過程中，演化的天擇壓力讓具有 136Thr 的人種更有適應性，雖然136Thr 的變異 VMAT1 讓人類遠古祖先可能比較容易焦慮、抑鬱，但或許也正是因為這樣的人格特質，讓遠古祖先安全地離開了非洲大陸呢。後來，136Ile變異VMAT1 也出現，並和擁有 136Thr 這個胺基酸組合的 VMAT1 一起共存在了人類群體裡。
原始論文：
Sato DX, Kawata M. Evol Lett. Positive and balancing selection on SLC18A1 gene associated with psychiatric disorders and human-unique personality traits. 2018 Aug 21;2(5):499-510. doi: 10.1002/evl3.81. eCollection 2018 Oct.
參考資料：
- Steel Z, Marnane C, Iranpour C, Chey T, Jackson JW, Patel V, Silove D. The global prevalence of common mental disorders: a systematic review and meta-analysis 1980-2013. Int J Epidemiol. 2014 Apr;43(2):476-93. doi: 10.1093/ije/dyu038. Epub 2014 Mar 19.
- Keller MC, Miller G. Resolving the paradox of common, harmful, heritable mental disorders: which evolutionary genetic models work best? Behav Brain Sci. 2006 Aug;29(4):385-404; discussion 405-52.
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作者：駱宛琳 美國聖路易華盛頓大學（Washington University in St. Louis）免疫學博士，從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。
