如「菌」可教之：是誰決定了我們肚裡的腸道菌叢？

■所謂人生三大事：一則他鄉遇故知，二是金榜題名時，三為洞房花燭夜。但對免疫學家來說，這千算萬算，卻少算了一樣；名副其實的肚裡蛔蟲：腸道菌叢。

撰文｜駱宛琳

近幾年，腸道菌叢可是眾所矚目的焦點。臨床研究也好，基礎研發也好，腸道菌叢的「健康度」似乎決定了許多生老病死的大小事。舉凡代謝性疾病、免疫能力、精神障礙，甚至談到抗癌治療的預後，腸道菌叢都被發現或多或少地參了一腳在其中。正所謂抓住了一個人的腸道菌叢，就抓住了他的健康。該如何建立、重整腸道菌叢的健康度，一直是對這領域有興趣的研究人員努力抓破頭也要理解箇中機轉，想出對策的大事。而在德國 Hannover Medical School 的研究人員也不例外。最近，由 Hornef 博士所帶領的實驗室在 《Nature》期刊上發表了一篇很有趣的研究成果。他們想要知道，腸道菌叢既然是我們的肚裡蛔蟲，是什麼因素決定我們要跟千千萬萬個它們之中的誰，套這個很可能牽扯一生的交情呢？

但當胎兒還在媽媽肚子裡的時候，胎兒腸道裡是無菌的一塵不染。當嬰兒在經過產道時，還有呱呱落地之後，環境裡的各種細菌才開始藉著嬰兒跟環境的接觸、飲食喝水等機會，慢慢在腸道裡開疆闢土。以人類嬰兒來說，這段「腸門洞開」的時間大概到嬰兒一歲半左右。孟子有孟母幫忙擇鄰處，讓孟子好好交朋友；而嬰兒，有母乳。先前的研究已經發現媽媽體內的抗體，可以透過哺餵母乳的方式，接棒給嬰兒，幫忙決定哪些好菌叢可以在嬰兒腸道內受到歡迎而留下來，也可以幫助嬰兒腸道正在發育中的免疫系統不要誤把好菌當壞蛋而過度反應。除了母乳，嬰兒體內的腸道免疫系統也還是很自立自強的，有其他生理機轉幫忙把關。而 Hornef 博士實驗室在 Nature 上所發表的研究成果，就是找到了其中一項把關機轉。Hornef 博士實驗室利用實驗小鼠做為實驗模型。實驗小鼠在腸道菌叢與腸道免疫系統的研究發展裡，可謂貢獻良多。小鼠身上所發現的研究成果，也證明對應用在臨床醫療上極有幫助。

●Hornef 博士的實驗室，發現了什麼呢？

Hornef 博士實驗室的研究人員首先想知道，剛出生後內的腸道細胞是不是會表現一些和先天免疫機轉相關的免疫受體。於是，他們收集了出生後三天，或出生後二十一天、剛斷奶小鼠的腸道表皮細胞，拿去分析和先天免疫機轉有關的各個蛋白質，比較其 RNA 表現量在這兩個時間點有沒有變化。神奇地，他們發現第五類類鐸受體（TLR5；TLR 是 Toll like receptor 的縮寫）的 RNA 只有在剛出生的小鼠腸道表皮細胞內大量表現，等小鼠逐漸長大，TLR5 的表現量就大幅降低了。這讓他們假設，TLR5 受體可以當作剛出生小鼠腸道內的照妖鏡，幫剛出生的小鼠「形塑」腸道菌叢的組成。

類鐸受體是先天免疫系統裡的驃悍角色，分成許多類，每一種類鐸受體都專責辨識細菌或病毒身上的某一種特徵，像是第三類類鐸受體 TLR3 可以偵測雙股 RNA（某些 RNA 病毒的特徵），第四類類鐸受體 TLR4 可以偵測細菌細胞壁上的脂多醣。而第五類類鐸受體 TLR5 可以偵測細菌鞭毛上的主要組成蛋白質：鞭毛蛋白（flagellin）。鞭毛蛋白可以幫助細菌的活動能力，雖然不是所有表現鞭毛的細菌都有致病力，但許多有害的病原菌都表現鞭毛蛋白。當腸道表皮細胞膜上所表現的第五類類鐸受體 TLR5 偵測到鞭毛蛋白的存在，就像看到長脖子會想到長頸鹿一樣，會讓偵測到病原菌的警報大響，而啟動能與之對抗的免疫反應，像是分泌抗菌肽（antimicrobial peptides）。

Hornef 博士的實驗室發現，第五類類鐸受體 TLR5 可以幫助沒有表現鞭毛蛋白的細菌在剛出生小鼠腸道內好好安居，而對於表現鞭毛蛋白的細菌，則會分泌抗菌肽。於是，在剛出生小鼠的腸道內，沒有表現鞭毛蛋白的細菌群落，是有鞭毛蛋白細菌的十倍有餘。而如果，利用基因轉殖技術將腸道表皮細胞內的第五類類鐸受體 TLR5 基因剔除掉，有表現鞭毛蛋白，還是沒有表現鞭毛蛋白的細菌，在小鼠腸道內的菌落組成裡就勢均力敵了。而這些表現「沒差」的腸道菌叢的小鼠，也的確出現和不健康的腸道菌叢相關的病徵，像是代謝失調疾病。

有趣的是，如果把這些在欠缺 TLR5 基因的小鼠體內所形成、「沒差」的腸道菌，餵食給正常健康的剛出生小老鼠，這些小老鼠也有能力把這些「沒差」的腸道菌叢，重新形塑成為以沒有表現鞭毛蛋白的菌種為主的腸道菌叢。但是，只有剛出生的小老鼠有這「點石成金」的能力，長大後的成鼠就算有 TLR5 表現，也無濟於事了。這也吻合研究人員發現只有剛出生的小鼠體內腸道表皮細胞有大量 TLR5，好執行這一生一次的腸道內菌叢選秀。不過，不論是長大成人（還是成鼠），被減弱表現量的 TLR5 對人（或鼠）的健康，可都是扮演關鍵性角色的呢。先前的研究已經發現，TLR5 的表現量和成人腸道發炎的克隆氏症有密切關係；在成人階段功能還太過活躍的 TLR5，會大大增加克隆氏症的罹病風險。

所以你說，這嬰兒獨有的第五類類鐸受體大顯神威時期，是不是也是一件人生大事呢。

原始論文：Fulde M, et al. Neonatal selection by Toll-like receptor 5 influences long-term gut microbiota composition. Nature. 2018 Aug 8. doi: 10.1038/s41586-018-0395-5.

參考資料：

1. Vijay-Kumar, M. et al. Metabolic syndrome and altered gut microbiota in mice lacking Toll-like receptor 5. Science 328, 228–231 (2010).
2. Cahenzli, J., Köller, Y., Wyss, M., Geuking, M. B. & McCoy, K. D. Intestinal microbial diversity during early-life colonization shapes long-term IgE levels. Cell Host Microbe 14, 559–570 (2013).
3. Bäckhed, F. et al. Dynamics and stabilization of the human gut microbiome during the first year of life. Cell Host Microbe 17, 852 (2015).
4. Faith, J. J. et al. The long-term stability of the human gut microbiota. Science 341, 1237439 (2013).
5. Torow, N. & Hornef, M. W. The neonatal window of opportunity: Setting the stage for life-long host-microbial interaction and immune homeostasis. J. Immunol. 198, 557–563 (2017).

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作者：駱宛琳　美國聖路易華盛頓大學（Washington University in St. Louis）免疫學博士，從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。