【探索19-7】翻案拉馬克？

講師｜中研院分子生物研究所研究員 沈哲鯤
彙整撰文｜沈君宜

達爾文早是個家喻戶曉的名字，而演化論更是連科學的門外漢也略通一二。然而，在他之前有個光芒盡失的角色：提出「用進廢退」學說的法國科學家，拉馬克。拉馬克認為，生物在後天所獲得之行為或生理之變化，能夠遺傳給子代。有趣而諷刺的是，他提出此說的1809年，恰是達爾文出生的年份。拉馬克的學說甫一提出便飽受批評，終究在1959年達爾文提出演化論後，幾乎失去了舞台。而後，孟德爾的豌豆實驗，更奠定了基因變異是演化基礎的概念。

拉馬克真的錯了嗎？細看用進廢退說，實則包含兩個部分：「用進廢退」與「獲得性遺傳」。前者倒是頗受認可的，由人們對健身房趨之若鶩便可見一斑。後來的學說主要是否定了後天獲得的特性得以遺傳給子代的說法——今天所見的長頸鹿，脖子之所以長，並不是因為頸子伸長後傳下此一特性給子代；而是帶有長脖子基因的長頸鹿，在天擇後保留了下來。

●互動的基因型與表現型——表觀遺傳學

DNA序列經由轉錄形成mRNA，再轉譯成蛋白質，從而形塑了生物的表徵。此一基因型（genotype）決定表現型（phenotype）的觀念，即是遺傳學的中心思想（central dogma）。關於拉馬克理論的第一個爭議，在於外顯表徵的改變，是否也能影響基因型，進而代代相傳？

基因的突變或重組，是演化的基本動力。然而生物的表徵絕非如此單純，「表觀遺傳學（epigenetics）」總有辦法從中作梗，調控轉錄與轉譯的進行，往往使生物的表現型與基因型有所出入。較早先的研究發現的表觀遺傳方式，是藉由DNA繞在組蛋白(histone)上所形成之核小體(nucleosome)緊密與否，來控制轉錄的難易。誰來決定核小體纏繞的鬆緊呢？一個機制則是透過組蛋白上的修飾，將它乙醯化(acetylation)﹔另一個則針對DNA序列的胞嘧啶C(cytosine)，將其甲基化(methylation)。

近年來，又發現了另兩種表觀遺傳的機制，一「長」一「短」。

長的是long non-coding RNA (長鏈非編碼核糖核酸)，大約長達幾百到幾千個鹼基。這些RNA不會被轉譯出蛋白，它們藉由和轉錄因子合夥，調控轉錄的發生：有些轉錄因子屬於活化因子(transcriptional activator)，需和 long non-coding RNA 結合方可工作，附著上DNA，開始轉錄。有些轉錄因子屬於抑制因子(transcriptional repressor)，霸著DNA序列不准許轉錄的發生﹔只有在 long non-coding RNA 結合後，才願意放行。

短的稱作 micro-RNA (小分子核糖核酸)。有些 micro-RNA專搞破壞，它們可以與mRNA (信使核糖核酸)接近完美地互補結合，後果卻是引來酵素分子分解掉mRNA。如此一來，轉譯出的蛋白自然少了。另一條路徑中micro-RNA與mRNA只有部分互補，不會引來酵素的攻擊，但纏得mRNA綁手綁腳，也無法轉譯出下游的胺基酸了。Micro-RNA的調控過程發生在DNA已經轉錄為mRNA之後，故被稱作「轉錄後修飾」。

●凡走過必留下痕跡？表觀遺傳的可愛可恨

人的一生，飲食、運動、人際互動、壓力、藥物，或多或少的在身上留下刻紋。這些後天的環境刺激所造成表現型的改變，絕大多數並不影響DNA序列，屬於表觀遺傳的範疇。理論上，其影響應當止於自身，而不會傳給子代。如果想要為拉馬克平反一二，只得探究表觀遺傳的訊息，是否可能為子代所接收了。

思考這個問題前，我們首先定義「跨代繼承 (transgenerational inheritence)」。若環境刺激發生在非懷孕期，可能直接影響的是第一個世代(F0)和其配子，故配子所長成的下一個世代(F1)也可能為直接受影響者。則「跨代繼承」的發生，定義在下下世代(F2)，也就是俗稱的「孫子輩」也出現環境刺激所引發的性狀﹔其意義是，F1產生的配子中，亦攜帶了此一性狀的遺傳密碼！據此道理，若環境刺激發生在懷孕期，刺激發生當下在場的是F0、腹中的F1，以及F1體內、將來會長成F2的配子。「跨代繼承」是以應該定義為F3出現該性狀，表示事發當下尚未存在現場的F2的配子，也攜帶了此一遺傳信息。

懷孕女性吸菸或可成為其中一個例子。尼古丁相關的氣喘或慢性阻塞性肺病 (Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)，不單在下一代 (F1，也就是當時在子宮中的寶寶)的盛行率上升，亦使再下一代(F2)患病的比率提升。老鼠實驗也發現，尼古丁在肺部細胞中，會增加第三個組蛋白(H3)的乙醯化、減少第四個組蛋白(H4)的乙醯化。睪丸中，DNA甲基化在尼古丁暴露後增加了，H3與H4的乙醯化則減少。卵巢中，DNA甲基化減少，H4的乙醯化則增加。神祕的遺傳機制保留了尼古丁的不良影響，竟有了一種禍延子孫的味道。

繼菸以後，酒精同被點名，也非出人意表之事。我們經常將喝酒與誤事做聯想，在基因的觀點上是否有根據呢？其實若論「酒精在人的影響是否可跨代遺傳」的觀察性研究，還真是沒少過，可惜往往難以達到統計上的意義。但若對懷孕母鼠灌酒，能觀察到其後代神經內分泌系統的失調。這些被灌醉的老鼠本身，腦中與生殖細胞中DNA的甲基化和組蛋白的修飾均有所變化。其中腎上腺的啟動子基因甲基化，而無法正常運作。若懷孕母鼠的後代是雄性，則其精子中，也可見到相應的表觀遺傳改變。

●經驗與記憶的血脈相承

討論了物質濫用造成的變化，那專屬於生物體本身的「經驗」與「記憶」，總不會再傳給子代了吧？弔詭的是，恐懼記憶卻似乎在血脈中流傳著。實驗使用制約反應使老鼠連結「受電擊」的驚嚇與某種特殊的氣味，隨後發現受過驚嚇的公鼠，其精子上掌管此一氣味的受體基因前端少了一個甲基。而可憐的子代老鼠，單是嗅到這種獨特氣味，就會感到驚嚇與恐懼。為了避免其他因子的干擾，科學家甚至使用人工受孕，將精子取出、在試管中受精，結果也如出一轍。表觀遺傳的影響層面，甚至擴及了我們以為很「私人」的情緒記憶。

現代人最關心的壓力問題，從表觀遺傳的觀點亦有跡可循。實驗發現，心理壓力造成公鼠的糖皮質激素增加；同時，生殖細胞中Sfmbt2基因的啟動子，亦會增加甲基化；此一啟動子不但與基因本身產生的mRNA相關，亦關係到下游micro-RNA的製造。其中一種micro-RNA隨之下降，使得原先和PEPCK這種mRNA的結合下降了，也減少了它被抑制的效果。而PEPCK正是糖質新生的相關基因，一旦表現過量，就可能造成高血糖。這樣的變化不單發生在肝臟中，也會藉由精子保留給下一代。美中不足的是，本實驗只追蹤到F1，暫無下下一代的數據了。

肥胖亦是當代的課題之一。飲食習慣與本身的肥胖，其關聯性可想而知；比較難預料的是，後天飲食習慣造成肥胖的公鼠，也比較容易擁有過重的子代！西化飲食的肥胖公鼠，即便與標準體型的母鼠交配，後代肥胖與罹患第二型糖尿病的比例均提高。此機制透過西化飲食，促使micro-RNA的增加，影響了許多組織中的基因表現，精子也未能倖免。光是取出這些精子裡的micro-RNA，植入親代屬於標準體型的胚胎中，也能使此胚胎產生肥胖與糖尿病。有趣的是，後天肥胖的母鼠似乎不會把肥胖的性徵往下傳。

●拉馬克的逆襲？局勢未明

表觀遺傳無法解釋所有傳遞給子代的變異。有部分代代相傳的變異還是得回歸基本的遺傳學：比如化學物質與毒物，本身即可能影響DNA本身的排列，而環境壓力也可能引發DNA的重組。另一部分，更有其他複雜的機制。其中一種近年廣為討論的當屬「跳動子 (transposon)」。

親代對於孩子的照顧，對他們日後的發展，一直是歷久不衰的議題。有個其實頗為殘忍的實驗，藉由打斷母鼠對子代的照顧 (maternal care)，觀察小鼠的發展。一般的情況下，若是母鼠未得以悉心照料小鼠，後者腦中負責行甲基化的DNMT3A酵素的含量即會下降，進而讓L1基因跳動子的甲基化減少。原先該乖乖待在原處的L1基因跳動子，便產生了「跳動」，使L1的份數(copy number)增加了。此變化尤以海馬迴中最為顯著，行為上則可觀察到小鼠變得焦躁不安，甚或在成年期亦是如此。觀察人類社會，這種故事似曾相識，唯難以進行如此不人道的試驗。

後天經驗能否被繼承？綜觀沈哲鯤研究員提及的生物界諸多案例，似乎昭然若揭。只是，拉馬克的學說就此翻案成功了嗎？倒是未必。不論菸酒、壓力、恐懼記憶、西化飲食、疏於照顧的親代，造成的影響多偏負面，與演化上物種愈來愈適應環境的方向，似乎背道而馳。然基因科學還有多少奧秘？似乎值得我們拾回拉馬克的學說，取經一二。

 

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本文整理自：107/06/02由沈哲鯤老師在臺大思亮館國際會議廳所主講之「表觀遺傳學的重要角色：平反拉馬克？」演講內容。