「我的」基因？奇妙的鑲嵌現象（mosaicism）
■Priest醫師無法理解自己所看到的一切。他正在為一位重症嬰兒檢查DNA，試著找出威脅她心跳的基因突變。然而，根據檢查結果，這些基因彷彿是從另一個完全不同的嬰兒身上所取得的。
撰文｜莊宇真
根據過去我們在生物課所學，打從我們還是受精卵開始，細胞依規律進行分裂，忠實地將染色體複製到子代的細胞裡，最終組成我們的身體。因此，我們會認為，「基因組」（Genome）是一項專屬於自己的穩定特徵，像是指紋一般。
然而，最近數十年來，有越來越多研究發現，基因組並不只是在人與人之間有差異，它也可能在同一個身體裡、細胞與細胞之間產生。簡單來說，在我們的身體裡，可能在心臟細胞與肺臟細胞之間，分析出不同的基因訊息。
這種在同一個生物體身上，同時擁有兩種或更多具有不同基因型細胞的現像，被稱為「鑲嵌現象」（mosaicism）。在人類，當鑲嵌現象發生在本身具有染色體數目異常或其他遺傳疾病時，可能會使症狀較輕微，因為鑲嵌現象意味著身體裡有一部分的細胞是帶有未突變基因的。例如：性染色體缺少一個X的女性透納氏症（Turner's syndrome），若是在鑲嵌染色體的病人身上，病人可能症狀不明顯、或仍擁有正常的女性生理週期（因為身體裡有的細胞是XO、有的是XX）。
●鑲嵌現象在植物界~無心插柳
在中世紀的歐洲，旅人長途跋涉，穿越森林的途中，有時會遇見一種令人毛骨悚然的樹。樹幹上冒出了另一種不同的植物，密集地形成一綑枝條，像是人們所製造的掃帚。德國人將它稱為「女巫掃帚」（Hexenbesen）。
19世紀，植物育種人發現，當他們將「女巫掃帚」砍下、嫁接到另一棵樹上時，這個「掃帚」將會既續生長且結種子，而這些種子也會長出女巫掃帚。
今天，你可以在尋常市郊的草坪上看到女巫掃帚的例子。矮種白雲杉（dwarf Alberta spruce）是來自加拿大的景觀植物（像是小顆的聖誕樹），最高可長到300公分左右。1903年，植物學家第一次發現它時，它正緊緊依附在一棵白雲杉上；白雲杉本身是可長到將近10層樓高的巨大杉木。
粉紅葡萄柚（pink grapefruit）也是在類似狀況下被發現的。一個佛羅里達州農夫注意到，Walters葡萄柚樹上長出奇怪的分枝；Walters葡萄柚通常產出的是白柚，然而這個分枝卻長出有粉紅果肉的葡萄柚。從那以後，這些種子就被拿來直接種植出粉紅葡萄柚樹。
將近160年前，以《物種起源》一書撼動演化理論的達爾文（Charles Darwin, 1809-1882）深深受到這類奇特景像的吸引。他對於在開花植物所發生的「芽變」（bud sport; bud mutation; bud variation）現象，也就是在同一種植物中，產生非典型、奇特的花，感到十分好奇。達爾文猜想這或許是能解開遺傳秘密的線索。
經過累積無數的研究後終於瞭解，「女巫掃帚」與「芽變」都是鑲嵌體的例子。大自然用細胞創造了它，將不同的基因樣貌融合在這片視覺饗宴裡。
●鑲嵌現象無所不在
美國哈佛大學的基因學家Christopher Walsh與其研究團隊在一個意想不到的地方發現了鑲嵌現象的證據。
罹患「半邊巨腦症」（hemimegalencephaly）的病人會有半邊大腦過度生長的情形，通常伴隨難以控制的癲癇針對無法以藥物控制的病人，可能會透過大腦半球切除術（hemispherectomy）來進行治療。研究團隊於是使用手術切除的組織進行檢驗。在病人的腦部細胞裡，研究者發現有一部分細胞具有相同突變基因。可能的推測是，這些突變的神經細胞分裂速度比正常腦部細胞更快，因此促成單側大腦巨大的情形。
Dr. Walsh和研究團隊後續進一步在健康人大腦中發現了複雜的鑲嵌現像。研究人員從一名意外死於車禍的17歲男孩腦中，取出神經細胞進行DNA定序，並與男孩肝臟、心臟、與肺臟細胞裡的DNA進行比較。研究發現，每個神經元都有上百個身體其他器官細胞沒有的突變。然而，許多突變僅在部分神經細胞之間是相同的。
Dr. Walsh因此有了靈感，他嘗試藉由這些突變來重建細胞世系（cell lineages） – 也就是瞭解它們是從何發源的。研究人員將每個神經細胞依其親疏遠近連結起來，根據完成的繪製結果，可歸納出5個主要世系。每個世系裡的細胞皆遺傳有相同的、獨特的鑲嵌記號。
更奇怪的是，科學家在男孩的心臟細胞發現了與大腦神經細胞相同的突變記號。其他世系也分別有與其他器官相同的情形。根據此結果，研究人員為男孩的大腦拼出它的一生。當男孩還是子宮裡的胚胎時，5個細胞世系誕生了，每個世系也分別帶有其獨特的突變。接下來，不同世系的細胞往不同的方向遷移，最後發展成不同的器官 – 包括大腦。
美國奧勒岡健康與科學大學（Oregon Health & Science University）的生物學家Markus Grompe與他的同事，對於沒有肝臟疾病的兒童及成人，觀察他們的肝臟細胞。其中約有1/4至一半的細胞染色體是非整倍體（aneuploids），多數是缺失了一套染色體。
2017年，英國維康桑格研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）的研究者檢驗了241名女性的白血球DNA序列。每位女性皆有約160個新的突變，每個突變皆在其細胞中佔有一定的比例。
早期研究推測，鑲嵌現象很可能是許多疾病的肇因。2017年，Dr. Walsh與其研究團隊發表於Nature Neuroscience，針對「泛自閉症障礙」（autism spectrum disorder, ASD）的病因，試圖從鑲嵌突變找出線索。
不過，科學家同時也發現到，鑲嵌現象不必然等於有疾病。事實上，通常是沒有疾病的。當一個受精卵（合子）開始於子宮內分裂，許多早期分裂出來的子代細胞，是具有錯誤染色體數量的細胞。多數這些細胞會因此分裂緩慢且死亡；不過，在帶有不同染色體狀況的前提下，還是有相當高比例的胚胎是可以存活的。
●消失的突變~心臟科的小小病人
Astrea Li，在她剛出生那天就發生心跳停止。她的主治醫師決定進行植入去顫器（defibrillator）的手術，使Astrea的心律能回復正常。
美國史丹佛大學的小兒心臟科James Priest醫師對Astrea的基因組進行定序，試圖找出造成此疾病的原因。他在其中一套基因找到了SCN5A突變，而這個基因所轉譯的蛋白，原本是負責協助心跳的起動。但當Dr. Priest試圖用另一種檢測方法時，這個突變就這樣消失了。
Dr. Priest不敢相信，為追根究底，他找了學校裡專長於細胞基因組定序的生物學家Steven Quake一塊來幫忙。他們從寶寶血液中抽出36個白血球，然後對每一個細胞進行完整基因組的定序。在其中33個細胞，兩套基因裡的SCN5A都是正常的。然而，在剩下的3個細胞裡，研究人員在其中一套基因找到了突變。原來，鑲嵌細胞存在Astrea的血液裡。
數月後，Astrea再次回到醫院接受心臟移植手術，後續復原良好，返家享受她應有的快樂童年生活。這個移植手術不只讓Astrea獲得了新生，同時也讓Dr. Priest有機會瞭解心臟的鑲嵌基因。Dr. Priest與同事則分別從Astrea心臟不同部位的肌肉細胞萃取出SCN5A基因，分析後發現：在心臟右側，超過5%的細胞有突變；左側則有將近12%的細胞有此突變。
●鑲嵌著未知的未來
在小小病人Astrea提供了如此珍貴的研究經驗之後，Dr. Priest不禁思索，有多少人正因為這種鑲嵌潛藏的突變而處於風險之中？然而，在下個Astrea走入科學殿堂之前，這個答案很可能始終是未知的。
面對我們身體裡可能存在著的「鑲嵌現象」，目前仍很難去論斷，這對我們的生命將有何影響。但我們可以確知的是，鑲嵌現象為生物體的發展帶來了「不可預測性」（randomness）。正如同突變，原本就是來自隨機的現象，在每個人身上都會帶來不同的呈現。
「縱使是來自同一個合子（zygote），也永遠不可能發展成同一樣子第二次。」Dr. Walsh如是說。
報導出處：Carl Zimmer (May 21, 2018). Every Cell in Your Body Has the Same DNA. Except It Doesn’t. The New York Times.
參考文獻：
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作者：莊宇真，畢業於交通大學科技法律研究所，
