「我的」基因?奇妙的鑲嵌現象(mosaicism)

■Priest醫師無法理解自己所看到的一切。他正在為一位重症嬰兒檢查DNA,試著找出威脅她心跳的基因突變。然而,根據檢查結果,這些基因彷彿是從另一個完全不同的嬰兒身上所取得的。

(Photo credit: Rebekah D. Wallace, University of Georgia, Bugwood.org)

撰文|莊宇真

根據過去我們在生物課所學,打從我們還是受精卵開始,細胞依規律進行分裂,忠實地將染色體複製到子代的細胞裡,最終組成我們的身體。因此,我們會認為,「基因組」(Genome)是一項專屬於自己的穩定特徵,像是指紋一般。

然而,最近數十年來,有越來越多研究發現,基因組並不只是在人與人之間有差異,它也可能在同一個身體裡、細胞與細胞之間產生。簡單來說,在我們的身體裡,可能在心臟細胞與肺臟細胞之間,分析出不同的基因訊息。

這種在同一個生物體身上,同時擁有兩種或更多具有不同基因型細胞的現像,被稱為「鑲嵌現象」(mosaicism)。在人類,當鑲嵌現象發生在本身具有染色體數目異常或其他遺傳疾病時,可能會使症狀較輕微,因為鑲嵌現象意味著身體裡有一部分的細胞是帶有未突變基因的。例如:性染色體缺少一個X的女性透納氏症(Turner's syndrome),若是在鑲嵌染色體的病人身上,病人可能症狀不明顯、或仍擁有正常的女性生理週期(因為身體裡有的細胞是XO、有的是XX)。

●鑲嵌現象在植物界~無心插柳

在中世紀的歐洲,旅人長途跋涉,穿越森林的途中,有時會遇見一種令人毛骨悚然的樹。樹幹上冒出了另一種不同的植物,密集地形成一綑枝條,像是人們所製造的掃帚。德國人將它稱為「女巫掃帚」(Hexenbesen)。

19世紀,植物育種人發現,當他們將「女巫掃帚」砍下、嫁接到另一棵樹上時,這個「掃帚」將會既續生長且結種子,而這些種子也會長出女巫掃帚。

今天,你可以在尋常市郊的草坪上看到女巫掃帚的例子。矮種白雲杉(dwarf Alberta spruce)是來自加拿大的景觀植物(像是小顆的聖誕樹),最高可長到300公分左右。1903年,植物學家第一次發現它時,它正緊緊依附在一棵白雲杉上;白雲杉本身是可長到將近10層樓高的巨大杉木。

粉紅葡萄柚(pink grapefruit)也是在類似狀況下被發現的。一個佛羅里達州農夫注意到,Walters葡萄柚樹上長出奇怪的分枝;Walters葡萄柚通常產出的是白柚,然而這個分枝卻長出有粉紅果肉的葡萄柚。從那以後,這些種子就被拿來直接種植出粉紅葡萄柚樹。

將近160年前,以《物種起源》一書撼動演化理論的達爾文(Charles Darwin, 1809-1882)深深受到這類奇特景像的吸引。他對於在開花植物所發生的「芽變」(bud sport; bud mutation; bud variation)現象,也就是在同一種植物中,產生非典型、奇特的花,感到十分好奇。達爾文猜想這或許是能解開遺傳秘密的線索。

經過累積無數的研究後終於瞭解,「女巫掃帚」與「芽變」都是鑲嵌體的例子。大自然用細胞創造了它,將不同的基因樣貌融合在這片視覺饗宴裡。

●鑲嵌現象無所不在

美國哈佛大學的基因學家Christopher Walsh與其研究團隊在一個意想不到的地方發現了鑲嵌現象的證據。

罹患「半邊巨腦症」(hemimegalencephaly)的病人會有半邊大腦過度生長的情形,通常伴隨難以控制的癲癇針對無法以藥物控制的病人,可能會透過大腦半球切除術(hemispherectomy)來進行治療。研究團隊於是使用手術切除的組織進行檢驗。在病人的腦部細胞裡,研究者發現有一部分細胞具有相同突變基因。可能的推測是,這些突變的神經細胞分裂速度比正常腦部細胞更快,因此促成單側大腦巨大的情形。

Dr. Walsh和研究團隊後續進一步在健康人大腦中發現了複雜的鑲嵌現像。研究人員從一名意外死於車禍的17歲男孩腦中,取出神經細胞進行DNA定序,並與男孩肝臟、心臟、與肺臟細胞裡的DNA進行比較。研究發現,每個神經元都有上百個身體其他器官細胞沒有的突變。然而,許多突變僅在部分神經細胞之間是相同的。

Dr. Walsh因此有了靈感,他嘗試藉由這些突變來重建細胞世系(cell lineages) – 也就是瞭解它們是從何發源的。研究人員將每個神經細胞依其親疏遠近連結起來,根據完成的繪製結果,可歸納出5個主要世系。每個世系裡的細胞皆遺傳有相同的、獨特的鑲嵌記號。

更奇怪的是,科學家在男孩的心臟細胞發現了與大腦神經細胞相同的突變記號。其他世系也分別有與其他器官相同的情形。根據此結果,研究人員為男孩的大腦拼出它的一生。當男孩還是子宮裡的胚胎時,5個細胞世系誕生了,每個世系也分別帶有其獨特的突變。接下來,不同世系的細胞往不同的方向遷移,最後發展成不同的器官 – 包括大腦。

美國奧勒岡健康與科學大學(Oregon Health & Science University)的生物學家Markus Grompe與他的同事,對於沒有肝臟疾病的兒童及成人,觀察他們的肝臟細胞。其中約有1/4至一半的細胞染色體是非整倍體(aneuploids),多數是缺失了一套染色體。

2017年,英國維康桑格研究所(Wellcome Trust Sanger Institute)的研究者檢驗了241名女性的白血球DNA序列。每位女性皆有約160個新的突變,每個突變皆在其細胞中佔有一定的比例。

早期研究推測,鑲嵌現象很可能是許多疾病的肇因。2017年,Dr. Walsh與其研究團隊發表於Nature Neuroscience,針對「泛自閉症障礙」(autism spectrum disorder, ASD)的病因,試圖從鑲嵌突變找出線索。

不過,科學家同時也發現到,鑲嵌現象不必然等於有疾病。事實上,通常是沒有疾病的。當一個受精卵(合子)開始於子宮內分裂,許多早期分裂出來的子代細胞,是具有錯誤染色體數量的細胞。多數這些細胞會因此分裂緩慢且死亡;不過,在帶有不同染色體狀況的前提下,還是有相當高比例的胚胎是可以存活的。

●消失的突變~心臟科的小小病人

Astrea Li,在她剛出生那天就發生心跳停止。她的主治醫師決定進行植入去顫器(defibrillator)的手術,使Astrea的心律能回復正常。

美國史丹佛大學的小兒心臟科James Priest醫師對Astrea的基因組進行定序,試圖找出造成此疾病的原因。他在其中一套基因找到了SCN5A突變,而這個基因所轉譯的蛋白,原本是負責協助心跳的起動。但當Dr. Priest試圖用另一種檢測方法時,這個突變就這樣消失了。

Dr. Priest不敢相信,為追根究底,他找了學校裡專長於細胞基因組定序的生物學家Steven Quake一塊來幫忙。他們從寶寶血液中抽出36個白血球,然後對每一個細胞進行完整基因組的定序。在其中33個細胞,兩套基因裡的SCN5A都是正常的。然而,在剩下的3個細胞裡,研究人員在其中一套基因找到了突變。原來,鑲嵌細胞存在Astrea的血液裡。

數月後,Astrea再次回到醫院接受心臟移植手術,後續復原良好,返家享受她應有的快樂童年生活。這個移植手術不只讓Astrea獲得了新生,同時也讓Dr. Priest有機會瞭解心臟的鑲嵌基因。Dr. Priest與同事則分別從Astrea心臟不同部位的肌肉細胞萃取出SCN5A基因,分析後發現:在心臟右側,超過5%的細胞有突變;左側則有將近12%的細胞有此突變。

●鑲嵌著未知的未來

在小小病人Astrea提供了如此珍貴的研究經驗之後,Dr. Priest不禁思索,有多少人正因為這種鑲嵌潛藏的突變而處於風險之中?然而,在下個Astrea走入科學殿堂之前,這個答案很可能始終是未知的。

面對我們身體裡可能存在著的「鑲嵌現象」,目前仍很難去論斷,這對我們的生命將有何影響。但我們可以確知的是,鑲嵌現象為生物體的發展帶來了「不可預測性」(randomness)。正如同突變,原本就是來自隨機的現象,在每個人身上都會帶來不同的呈現。

「縱使是來自同一個合子(zygote),也永遠不可能發展成同一樣子第二次。」Dr. Walsh如是說。

 

報導出處:Carl Zimmer (May 21, 2018). Every Cell in Your Body Has the Same DNA. Except It Doesn’t. The New York Times.

參考文獻:

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作者:莊宇真,畢業於交通大學科技法律研究所,現任生物醫學倫理領域專任研究助理。人生最樂之事莫過於找到自己的志業,寫作之於我正是如此。為城邦部落格《健康知心》之格主,擔任國內《熟年誌》雜誌醫藥新知特約作者。知識是觸角,讓人掌握世界;健康是財富,讓人享受人生。

 

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