三人行必有我師焉：從癌症身上找食慾控制藥物新靈感
■古人說，「三人行，必有我師焉。」那像是癌症這種在台灣與世界十大死因裡久久都名列前茅的頭好大麻煩，也有我們可「師」的長處嗎？Yes! 科學家在癌症身上，找到了如何控制食慾的新靈感！
撰文｜駱宛琳
在論文期刊發表上，偶爾可以看到兩篇論文在同一本期刊上，魚幫水、水幫魚的手牽手一起聯合發表。但十月，卻有來自四大藥廠研究員的四篇文章同時發表。其中三篇刊在 Nature Medicine 上，另一篇刊載於 Nature。是什麼領域的研究這麼厲害？不僅讓各大藥廠趨之若鶩，做出來的研究也如此擲地有聲？
這四篇研究，都把焦點放在 GDF15 身上—— GDF15 是個在實驗小鼠、大鼠，與猴子身上，都有明顯減重效果卻沒有觀察到副作用的蛋白質。
最先發現 GDF15 有著控制體重潛力的「伯樂」，是澳洲雪梨聖文森醫院的Samuel Breit 博士。Breit 博士是醫生，但同時也是個免疫學家。他對臨床免疫學的興趣，鎖定在為什麼癌症後期病人常常伴隨著厭食症(anorexia)，而最終導致癌症惡病體質症候群(cachexia)、嚴重營養不良的狀況。在那時候，科學研究界普遍認為伴隨癌症後期所出現的厭食症，主要由細胞激素(cytokines)所導致；而罪魁禍首的大帽子，就扣在會促進發炎反應的細胞激素 IL-6、IL-1，與 TNF 身上。而從癌症病人所收集到的血液檢體裡，這三種細胞激素也的確跟厭食症病狀顯著相關。
但在 2007 年時，在 Nature Medicine 期刊上，Breit 博士的研究團隊卻獨排眾議的指出，其實癌症病人身上所出現的厭食症幕後藏鏡人是 GDF15。那時候，他們用 GDF15 的另一個別名：MIC-1，是巨噬細胞抑制因子的縮寫(macrophage inhibitory cytokine-1)。他們在研究前列腺癌症後期病人的血液檢體的時候，發現唯一和病人半年內體重如自由落體般直線下降，有強烈正相關的蛋白質，是 GDF15。有趣的是，雖然在另一組前列腺癌後期病人的血液檢體，與慢性腎衰竭病人身上也證實了 GDF15 與厭食症的關聯，在腸胃道相關癌症上，並沒有觀察到類似的關聯，而這可能因為腸胃道已經被癌症折磨的體無完膚。在那篇研究裡，Breit 實驗室接著證實，雖然癌症細胞會大肆製造 GDF15，而使實驗小鼠失去食慾，但整個過程也不是癌症細胞大搖大擺的說了就算。如果給實驗小鼠能夠中和掉 GDF15 的抗體，就能讓小鼠重新見「食」胃口大開。同理，如果給予健康小鼠 GDF15 的重組蛋白，也能讓成天吃吃吃的小鼠，失去食慾而體重直直落。
GDF15 到底是何方神聖？GDF15 是轉化生長因子 β 家族裡的一員(TGFβ superfamily)，包括前列腺癌、大腸癌、胰臟癌與乳癌病人身上，都可以偵測到 GDF15 被異常地大量表現。在癌症後期病人體內的 GDF15 濃度，可以從 0.45 ng/ml 遽增到 5 ng/ml 到 50 ng/ml，大概是一百倍的增幅。在健康人身上，GDF15 主要表現於肝臟，不過在腸道、腎上腺與腎臟細胞裡，也有少量的 GDF15 蹤跡。
經過這麼多年，GDF15 的魔力也屢被驗證。表現過量 GDF15 的基因轉殖小鼠，會因為食慾不振而瘦如竹竿；如果利用基因轉殖技術把實驗小鼠的 GDF15 基因剔除掉，則實驗人員就得到肥嘟嘟小鼠一隻。GDF15像是鄧不利多的熄燈器一樣，能夠輕而易舉調控食慾；但，GDF15 的作用機制卻一直是個天大謎題。
許多實驗室都想追根究底 GDF15 的底細；第一波研究所建構的 GDF15 模型，認為 GDF15 藉由結合上是轉化生長因子 β 家族裡受器裡的一員 TGFβRII，而施展其魔力。但這樣的假說，不僅無法被後繼研究所證實，也有點像是看到紅眼睛就直喊小兔子，而很可惜 GDF15 的作用機轉並沒有這麼直觀。最近這四篇研究，則有志一同的找到 GDF15 的作用標靶，是透過 GFRAL受器。GFRAL 受器算是轉化生長因子β 受器的遠親，在這四篇研究發表前，GFRAL 的底細仍然多半是謎。
這四篇研究都借鏡前人的教訓，而將搜尋範圍顯著擴大，不做過多的預設。在 GDF15 到底結合上哪個受器的捉迷藏裡，各個實驗室有各自讓該受器現形的法寶，但研擬策略的邏輯大致類似。利用衍生自人類胚胎腎細胞的 HEK293 細胞株，表現所有上千種不同的細胞膜蛋白質，建立出一組資料庫。然後利用抗體工程技術，將 GDF15 重組蛋白接上抗體的基座「Fc」區段，然後利用地毯式搜尋，看看表現了哪一個特定細胞膜蛋白質的 HEK293 細胞，可以結合上 GDF15-Fc 重組蛋白。而接上抗體基座 Fc 區段的 GDF15，就像是在頭上塗了蜂蜜一樣，讓研究人員可以輕而易舉的利用其他帶有螢光蛋白的抗體來讓 GDF15 的蹤跡完全現形。
將近五千種不同的細胞膜蛋白被測試，而四個實驗室都只發現一個細胞膜受器、GFRAL被 GDF15 青睞。確認 GDF15 的心頭好之後，下一個挑戰就是找出 GFRAL 在生物體內的藏匿處。有趣的是，GFRAL 顯然對其「居所」也很挑惕，四篇研究都發現 GFRAL 只在腦內兩個區域表現：位於後腦(hindbrain)的腦極後區(area postrema)，以及孤束核(nucleus of the tractus solitaries)。而這同時是個好消息，也是個壞消息。為什麼？
一般而言，大腦被血腦障蔽所緊緊保護著，只允許某部分物質通過，藉以保護腦內環境的恆定性，不受身體循環內其他物質的影響，更保護大腦不受毒素、微生物等的入侵。但血腦障蔽也造成藥物設計上的困難，要讓藥物能夠通過血腦障蔽的檢查哨，不是一件容易的事。不過，GFRAL 所表現的區域，恰恰是血腦障蔽防衛最薄弱的區域。以腦極後區來說，也同時是「嘔吐中心」，讓生物如果不小心誤食有毒食物，在毒素到達腦極後區時，能夠誘發嘔吐反應，好讓毒素對生物體的傷害程度減到最低。因此，因為 GFRAL 在腦內的表現區域不受血腦障蔽嚴格控管，對於藥品開發來說，不啻是個好消息。
但，這也同時是個兩面刃。如果藥物的靶點恰恰位在嘔吐中心，感覺就算站上體重計的那幾秒很開心，也不是個容易讓病患服用藥物的經驗太過愉悅的策略。不過，其中一組研究團隊，利用蛋白質工程技術，將 GDF15 重組蛋白改造為半衰期比較長的進化版，然後將進化版的 GDF15 給了猴子。在猴子身上，研究人員沒有觀察到類似嘔吐、噁心，或是不舒服的副作用，而猴子的體重也的確如預期般下降。不過，也有研究動物行為的神經科學家指出，因為研究人員無法直接了當的問猴子攝取藥物後感覺如何，GDF15 的作用靶點還是有可能讓這款藥物研發有一定的賭注風險。
GDF15 神奇嗎？說到底，就是有效的控制進食食慾。如果研究人員依照給了 GDF15 的小鼠進食量，來限制普通控制組老鼠這一天可以吃多少食物，那控制組老鼠也能夠像 GDF15 小鼠一樣纖細苗條。但，如果 GDF15 能夠和其他已經被核准的體重控制藥物一起投予，或許就能發揮一加一大於二的效用，讓過於肥胖的病患能夠長期的有效控制住體重了，而這，也是這幾大藥廠努力的目標。
原始論文：
- Hsu JY, et al. Non-homeostatic body weight regulation through a brainstem-restricted receptor for GDF15. Nature. 2017 Oct 12;550(7675):255-259. doi: 10.1038/nature24042. Epub 2017 Sep 27. PMID: 28953886
- Yang L, et al. GFRAL is the receptor for GDF15 and is required for the anti-obesity effects of the ligand. Nat Med. 2017 Oct;23(10):1158-1166. doi: 10.1038/nm.4394. Epub 2017 Aug 28. PMID: 28846099
- Emmerson PJ, et al. The metabolic effects of GDF15 are mediated by the orphan receptor GFRAL. Nat Med. 2017 Oct;23(10):1215-1219. doi: 10.1038/nm.4393. Epub 2017 Aug 28. PMID: 28846098
- Mullican SE, et al. GFRAL is the receptor for GDF15 and the ligand promotes weight loss in mice and nonhuman primates. Nat Med. 2017 Oct;23(10):1150-1157. doi: 10.1038/nm.4392. Epub 2017 Aug 28. PMID: 28846097
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作者：駱宛琳 美國聖路易華盛頓大學（Washington University in St. Louis）免疫學博士，從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。
