【基因解密】你今天睡飽了嗎？

■一夜好眠還是一夜難眠，往往左右隔天起床時的心情好壞。睡眠品質跟情緒之間的關係，是巧合、還是真有因果關聯？

撰文｜駱宛琳

英文裡有句俗諺我一直很喜歡：「Sleep solves everything」。「一覺天下無難事」睡眠品質與情緒之間的關聯一直是很討喜的研究課題，不僅跟每個人都息息相關，在醫療臨床上更像是難兄難弟。被憂鬱症或是躁鬱症所困擾的人，通常也有睡眠失調的困擾 。在高緯度的國家，有些人會在秋冬季節變換時，因為愈來愈短的日照出現季節性憂鬱症狀。需要常常上夜班而迫使日夜顛倒的工作形態，也被發現是重度憂鬱症的危險因子之一。

睡眠與情緒之間的關聯是雞生蛋、蛋生雞，還是中間有紅娘牽線讓彼此交相賊？一直以來，有一些基因被發現跟重度憂鬱症與季節性憂鬱症等情緒失調有顯著關聯。但是確切的因果關係與背後機轉，仍是一團迷霧。最近美國加州大學舊金山分校傅英惠教授（Ying-Hui Fu）所帶領的研究團隊，在《美國國家科學院院刊》上發表的一篇新研究，為睡眠與情緒的關聯提供了一個可能的分子機轉機制。

在「gene」海茫茫裡，該如何下手呢？傅教授團隊決定從分析家族性睡眠期提前症候群著手。家族性睡眠期提前症候群的特徵是會非常早睡早起；傅教授研究的這個家族，有睡眠提前症候群的成員大概都在晚間七點到九點半間入睡，最早可以在凌晨兩三點間醒來，而且在冬天日照比較短的日子，「早鳥」狀態更明顯。如果跟全球人類睡眠時間相比，上床睡覺的時間大概是全世界人裡前百分之二到百分之三早的。
利用基因定序技術，研究團隊可以比較這家族裡有睡眠提前症候群的人跟沒有的成員，看看他們的基因遺傳訊息有什麼不一樣。加上研究對象是一家人，可以讓不相關遺傳訊息干擾實驗結果的可能降到最低。研究團隊選定了媽媽（受試者A）、小舅（受試者B）與兩個兒子（受試者C與D）。除了 D以外，其他三人都有家族性睡眠提前症候群與季節性憂鬱症。基因定序結果發現，A、B、C三人的PERIOD3基因有兩個點突變，使其所表現的蛋白質，在第415與第417個胺基酸上，分別有脯胺酸突變為丙胺酸（proline to alanine），與組胺酸突變為精胺酸（histidine to arginine）的變異。此外，其他兩百五十個健康受試者的檢體，都沒有這兩個突變。

為什麼帶有突變PERIOD3基因（PER3），會讓人格外早睡早起呢？傅教授的研究團隊將他們發現的兩個點突變表現在老鼠身上，建立了一株帶有突變PER3基因的基因轉殖老鼠（hPER3-P415A/H417R），與一株表現正常基因的基因轉殖鼠（做為控制組）。以老鼠為實驗模型所得到的結果，跟在人類身上觀察到的表現型類似：帶有突變PER3基因的老鼠作息失調，也都有些為類似憂鬱的症狀。研究人員發現，PER3對感知「夜晚」的節律很重要，在模擬冬天短日照的飼養環境下，熄燈之後，帶有正常基因的老鼠開始活蹦亂跳，但帶有突變基因的老鼠則要在熄燈四小時之後，才開始活躍起來。而且，當把老鼠尾巴拎起來，讓老鼠被懸吊在半空中時，正常老鼠都會掙扎，想要把自己「扭」回正常體位，但帶有突變基因的老鼠卻都不太扭動，跟其他有憂鬱症狀的老鼠情況類似。

為什麼PER3基因突變之後，在老鼠與人身上，會出現這些症狀呢？讓我們先看看生理時鐘是怎麼被調控的吧！人類的PERIOD蛋白質家族裡，還有PER1跟PER2這兩個蛋白質，在生理時鐘的調節裡是不可或缺的要角。PER1跟PER2蛋白質的表現，仰賴CLOCK跟BMAL1兩個轉錄因子的啟動。在白天裡，CLOCK和BMAL1會促使PER1跟PER2，與其它許多基因的表現。隨著一天逐漸過去，愈來愈多的PER1跟PER2蛋白質在細胞質裡堆積，彼此會和其它蛋白質形成複合體，並被蛋白酶CKIε與GSK3磷酸化。磷酸化後的PER1/PER2複合體可以進入細胞核，去抑制CLOCK與BMAL1的活性，並被隨之降解。在一天生理時鐘的尾巴，細胞內PER1/PER2複合體的降解對於重新啟動下一個生理時鐘的循環尤其重要。

PERIOD3 基因所表現的PER3蛋白質，能夠讓蛋白質PER1跟PER2比較穩定。而當PER3蛋白質突變之後，會使得其功能受到影響，連帶影響到PER1與PER2的蛋白質穩定性。在帶有突變基因的老鼠細胞內，PER2在細胞質內與在細胞核內的蛋白質量明顯下降。生理時鐘週期的維持仰賴PER1/PER2複合體與CLOCK/BMAL1彼此之間活性的消長，當PER2蛋白質穩定性下降的時候，就額外對生理時鐘週期各影響因子間的微妙平衡增添了變數，而使人類或是老鼠的作息紊亂了。 

原始論文：
1. Zhang L, et al. (2016) A PERIOD3 variant causes a circadian phenotype and is associated with a seasonal mood trait. Proc Natl Acad Sci U S A. pii: 201600039. PMID: 26903630

參考資料：

1. McClung CA (2011) Circadian rhythms and mood regulation: Insights from pre-clinical models. Eur Neuropsychopharmacol 21(Suppl 4):S683–S693.
2. Kaminski-Hartenthaler A, et al. (2015) Melatonin and agomelatine for preventing seasonal affective disorder. Cochrane Database Syst Rev 11:CD011271.
3. Johansson C, et al. (2003) Circadian clock-related polymorphisms in seasonal affective disorder and their relevance to diurnal preference. Neuropsychopharmacology 28(4):734–739.
4. Partonen T, et al. (2007) Three circadian clock genes, Per2, Arntl, and Npas2, contribute to winter depression. Ann Med 39(3):229–238.
5. McCarthy MJ, Nievergelt CM, Kelsoe JR, Welsh DK (2012) A survey of genomic studies supports association of circadian clock genes with bipolar disorder spectrum illnesses and lithium response. PLoS One 7(2):e32091.
6. Kim H-I, et al. (2015) Association of CLOCK, ARNTL, and NPAS2 gene polymorphisms and seasonal variations in mood and behavior. Chronobiol Int 32(6):785–791.
7. McClung CA (2007) Circadian genes, rhythms, and the biology of mood disorders. Pharmacol Ther 114(2):222–232.

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作者：駱宛琳　美國聖路易華盛頓大學（Washington University in St. Louis）免疫學博士，從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。