【生物醫學】標靶型抗癌藥物瞄向Eg5

■ 科學家找到標靶不同於紫杉醇的有絲分裂抑制劑。

對照組的有絲分裂細胞(上圖),正常的雙極紡錘體,其染色體(經免疫螢光染色後呈藍色)在中間排成一列。接受monastrol治療的有絲分裂細胞(下圖),紡錘體變成環狀或「單一星體」,細胞分裂被阻斷。

編譯│張孝耘

哈佛研究人員將一批小分子加以巧妙的篩選後,發現了一種很有潛力的抗癌劑,稱之為 monastrol。Monastrol藉以抑制細胞分裂(mitosis,有絲分裂 ) 的標靶是一種叫做Eg5的馬達蛋白 (motor protein),這個新標靶的發現不僅將能引導出一系列新型的抗癌藥物,同時也會對有絲分裂的機制帶來更根本的了解。

找到這個化合物的是哈佛大學化學系教授史都華‧ 薛柏(Stuart L. Schreiber)及哈佛醫學院細胞生物學教授提摩西‧米奇森 (Timothy J. Mitchison)的研究團隊,成員包括博士後研究員湯馬士‧梅爾(Thomas U. Mayer )和塔倫‧卡普爾( Tarun M. Kapoor),研究生史蒂芬‧海格提(Stephen J. Haggarty),以及細胞生物學系藍道爾‧金(Randall W. King)[科學期刊(Science, 286, 971 (1999)] 。

以往抑制有絲分裂的小分子抗癌藥物全都作用在微管蛋白( tubulin)上,例如秋水仙素(colchicines)、紫杉醇(Taxol)、doxorubicin[W1] 、etoposide 、長春鹼 (vinblastine)、及長春新鹼(vincristine)  等等藥物都是以其為標靶 。微管蛋白是構成微管 (microtubule)的主要結構,而微管負責在有絲分裂進行時將分裂中的染色體分開,所以這些藥的「細胞毒性(cytotoxic)可能都很強,因為微管是細胞運輸的軌道,」卡普爾說,「如果你擾亂那些結構,就會影響到許多其他的細胞運作過程,也許因此構成了這類藥物部分的細胞毒性( cytotoxicity)。」

為了找出非以微管蛋白為標靶的有絲分裂抑制劑,梅爾和同事將一個有機小分子庫中16,320個分子做了一連串的篩選。第一道篩選是要挑出所有會遏止有絲分裂的化合物,海格提找到了139個,然後在第二道篩選時去掉那些以微管蛋白為標靶的抗有絲分裂化合物(有53個),最後第三道篩選是從剩下的86個分子中找出只會抑制正在分裂中的細胞但不會妨害其他未分裂細胞的化合物。

共有五個化合物通過了三次的篩選,其中有一個會讓有絲分裂時的紡錘體(spindle,染色體分裂時的結構)形成「單星體」 (monasters),這種環狀的紡錘體看起來和平常拉開對齊的兩極紡錘體 (bipolar spindles)大不相同。「我們把這個化合物叫做 monastrol,」卡普爾解釋,「因為它導致單星體的形成,並具有羥基( hydroxyl)功能。」

梅爾和同事們推測單星體形成的原因也許是由於monastrol在有絲分裂時阻擾了讓中心體 (centrosomes,紡錘體相連處)分裂的機制,而之後他們也證明了monastrol確實會抑制驅動蛋白(kinesin) Eg5。Eg5是一種會催化中星體分裂的ATP酶(ATPase),但它會不會影響其他的蛋白質,則尚未可知。

米奇森的研究小組以前就已發現Eg5在微管轉變組成紡錘體的過程中佔有很重要的角色,但目前還不了解其機制。「現在我們找到這個蛋白質的抑制劑了,」梅爾說,「而有了這個化合物後,我們現在可以反過來研究Eg5在有絲分裂中的作用。此外,我們也想用這個方法來找出參與有絲分裂的其他尚未發現的蛋白質。」

舊金山加州大學細胞與分子藥理學助理教授可文‧修凱(Kevan M. Shokat[W2] )表示,哈佛研究團隊「能夠以紡錘體早期的單一星狀表型(phenotype)推論出Eg5可做為 monastrol 這個小分子的標靶,並進而證明了這個假設,凸顯出生物學家和化學家的合作,在以新式化學工具來分析生物系統的發展上擁有極大的優勢。」

卡普爾說,「這是我們第一次找到能滲透細胞的小分子抑制劑,而且是作用在負責細胞分裂的驅動蛋白上,這表示驅動蛋白可以做為癌症治療的標靶。」而且monastrol只作用在紡錘體的運輸功能上,它不會干擾非分裂中細胞的正常運輸過程,甚至也不會影響以其他驅動蛋白為傳質媒介的細胞,這意味著根據monastrol所做出來的藥物副作用比較小。

在化學上,monastrol具有很多官能基,但不難合成及修改。它是一種微莫耳(micromolar)濃度級的Eg5 抑制劑,所以抗有絲分裂的活性不是很高,但也許其衍生物能有較強的活性。卡普爾說,「我們正在做monastrol的結構類似物,事實上,我們手邊已經有一個小小的分子庫,很快就可以開始測試了。」


[W1]俗稱小紅莓;輝瑞的叫「艾黴素」

[W2]他現在已是professor & chair  http://cancer.ucsf.edu/people/profiles/shokat_kevan.3666
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 報導出處:Anticancer Research Pans Out

責任編輯:Nita  Hsu

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