【探索八】個人化醫療 找出趨吉避凶的靈藥

第七講‧特稿

■ 拜基因科技之賜，醫療技術已從「對症下藥」提升到「對人下藥」，並且朝著為病患個體量身打造的個人化醫療蓬勃發展。

撰文│柯昭儀

千年以前，人類生了病多半是求神問卜，就是靠著巫師來驅逐病魔，百年以前，人們罹患同一種疾病時，治療的方式與醫師開立的處方大致相同，時至醫學發達的今日，人人都知道就醫前要針對痛處，找到適當的專科醫師，醫師則會針對症狀，為病患尋找減輕病症，同時降低副作用的方法。隨著人類基因圖譜解碼成功，隨之而來的藥物基因體學研究成果，讓人們瞭解相同的藥物和劑量，不僅對不同的人有不同的藥效，甚至可能無效或引起不良或過敏的反應，其中部分原因正來自於人們彼此間基因的差異。

本期探索講座的第七講，由幽默風趣的陳沛隆醫師主講〈基因與個人化醫療〉，陳醫師在第二講〈玩弄基因的物質世界〉中，已經介紹過基因與表現的關係，這場演講他以數個臨床常見的基因檢測為核心，讓觀眾了解拜基因科技之賜，醫療技術已從「對症下藥」提升到「對人下藥」，並且朝著為病患個體量身打造的個人化醫療蓬勃發展。

善用基因檢測 讓疾病現出原形

基因會製造具有功能的蛋白質，藉此操控人們的身高、血壓、個性及智力等遺傳表徵，不過基因一旦損壞，將會改變蛋白質序列，使其功能產生變化，進而引起疾病。基因與疾病之間的關聯大致可分為「單一基因失調」與「複合性基因疾病」兩大類；前者是指遺傳性疾病僅與單一基因變異有關；後者的病發原因則與多重基因及（或）環境因子間的交互作用有關，關係較為複雜。

為了掌握疾病與基因之間的關連性，醫學領域不斷發展基因檢測方法；包括在發病前針對某些具有代表性的致病基因進行篩檢，來預測罹患特定疾病的可能性，或是在病人發病後由醫師進行診斷。目前常見的基因檢測項目包括用來評估罹癌風險的P53基因、預測阿茲海默症的Apolipoprotein E，以及缺乏會導致蠶豆症的G-6-PD等。

P53基因位於人體第17對染色體短臂上，是一種腫瘤抑制基因，正常情形下P53基因可抑制突變細胞繼續分裂。但是一旦發生突變時，細胞內的調控就會失調，造成細胞的不當增生。由於P53基因突變出現於癌症的發生與擴張時期，所以臨床上，常用它來評估乳癌等癌症的復發機會。

Apolipoprotein E（簡稱Apo E）位於人體第19染色體上脂蛋白(apolipoprotein)上，它的功能是生產攜帶膽固醇的去脂蛋白，藉以控制血液中脂肪含量Apolipoprotein E與阿茲海默氏症的發生有密切的關係。

葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫酵素（G-6-PD）缺乏者，其紅血球很容易被破壞，該病症俗稱蠶豆症，由於該病症是中國人常見的先天性代謝疾病，所以被衛生署列為新生兒優生保健篩檢的項目。

基因篩檢能幫助人們及早發現疾病，並且透過及早就醫來掌握治療的最佳時機，或是改變生活習慣來降低疾病的發生機率。不過，陳醫師提醒大家，由於基因篩檢的費用並不低，如果家族中並沒有人罹患某一類疾病時，並不需要特意就此疾病進行檢測，此外，有些基因疾病的治療方法尚未問世，事前知道不但於事無補，甚至可能影響受試者的心理健康。雖然基於尊重病人知的權利，基因檢測有其必要性，不過，醫療人員應該事先提供詳細的解釋與諮詢，讓受測者了解檢驗的原因及目的後，再自行決定是否願意接受基因檢驗。

藥物基因體學   實現醫療的美好願景

雖然法令規定藥物在上市前，都必須經過嚴格的臨床試驗，確保病患使用時安全無虞，然而，個體基因上的極小差異，卻可能對藥物代謝產生截然不同的反應，也由於不是每一種藥物對每一個人都有效，所以醫師必須在「嘗試與錯誤」（trial and error）中，先試試看這一種有沒有效，不行再換另一種試試，不免浪費醫療的時間與成本，也造成病患的副作用與不安。

藥物不良反應的症狀千變萬化，輕者皮膚出現紅疹，或是眼皮及嘴唇等部位產生水腫；重者急性肝腎發炎，或是休克及造血不良，藥物基因體學（pharmacogenetics）是預防及避免藥物過敏的有效方法，其研究目的是為了找出藥物不良反應的基因標誌，藉此預知某些人對哪種藥會有不良反應，反之，吃哪種藥的效果最好，協助醫師選擇最適合的藥物與劑量來治療病患，進而達到最佳療效與最低副作用。

陳醫師以抗癲癇藥物carbamazepine引發的史帝文生－強生症候群為例，說明藥物過敏基因標記的重要性。中研院陳垣崇院士的研究發現史帝文生－強生症候群與人類白血球抗原HLA-B*1502有強烈關聯，HLA-B是人類第六對染色體上的一個對偶基因，與免疫細胞辨認抗原的功能有關，根據基因序列的不同，HLA-B可分為500多種基因型，HLA-B*1502與其他基因型雖然只有幾個鹼基不同，卻是導致史帝文生－強生症候群的元凶。

史帝文生－強生症候群的臨床症狀是皮膚及黏膜產生水泡及潰爛，其致死率相當高，本身帶有HLA-B*1502基因型的病患，服用抗癲癇藥物carbamazepine後產生嚴重史帝文生－強生症候群的風險值是一般人的1,000 倍以上，因此帶有HLA-B*1502 的病人應盡量避免服用抗癲癇藥物carbamazepine。

雖然在許多歐洲國家裡，由carbamazepine引起的史帝文生強生症候群大約只有5~6%；國內的數據卻顯示因carbamazepine引起的比例高達25~33%；比較世界各地HLA-B*1502基因型的發生頻率後發現，台灣及中國東南方的漢人族群與及東南亞HLA-B*1502基因型的頻率比例佔了4%~10%，比起西方白人或黑人的0~1%高出了許多，這也印證了東西方體質不同所造成對藥物反應有不同之現象。從民國99 年6 月開始，健保已將HLA-B*1502基因檢測納入給付範圍，許多醫院目前也提供此HLA-B*1502的檢測，讓癲癇患者能夠更精準的選擇治療方式，以安全用藥。

此外，台灣的慢性C肝患者多達60萬人，目前的標準療法是使用長效型干擾素合併雷巴威林(Ribavirin)，台大醫院的研究團隊最近發現，C肝患者若是帶有 rs8099917 的 T/T allele 時，患者會有高的血清中C肝病毒清除速率，也因此在接受干擾素相關治療後有較高的成功機會。

陳醫師另外以血栓的治療來說明個人化醫藥的應用。由於一旦產生血栓，不但會堵塞血管，甚至可能使人體缺乏氧氣及養分，因此，用來預防及治療血栓的抗凝血劑（Warfarin）顯得相當重要，它的主要功用是干擾維他命K，使得凝血因子的凝血效率大幅下降，因而達到抗凝血的效果。臨床上發現在不同人種的患者，所需要Warfarin的劑量有極大差異，像是華人所需的劑量大概為高加索人的一半，因此使用Warfarin前，必須先鑑定患者的基因型，然後選擇最適當的劑量，以避免嚴重出血之併發症，同時達到最佳的治療效果，當然，如果再加上身高、體重、年齡等影響Warfarin使用劑量的臨床因子，就能更準確地評估所需劑量。

個人化醫療不僅為消費者提供更貼近的醫療服務，也為醫療產業帶來新商機，像是透過藥物基因體學的研究，不但能為藥廠降低新藥的開發成本，還能藉由藥效與安全性的提升，使得藥物更受市場歡迎，若能針對個體差異性來開發新藥，更可為業者拓展市場版圖，此外，更有利於相關生物標記的分子診斷產業之發展，相信在藥物基因學方興未艾之際，個人化醫學的時代指日可待。
--

本文整理自：101/12/08下午由陳沛隆醫師在臺大應力所國際演講廳所主講之「基因與個人化醫療」的演講內容

延伸閱讀：台大科學教育發展中心探索基礎科學講座2012年12月08日第七講〈基因與個人化醫療〉全程影音

責任編輯：Nita Hsu