【醫學研究】為孩子們開發出更好的藥物
■研究發現遺傳與環境因子都會造成孩童及成人藥物動力學（pharmacokinetics）的改變。因此，在發展適合兒童的藥物時，最大的挑戰在於必須將遺傳變異、環境因子以及各個發育階段進行藥物代謝之器官的改變都列入考量。
編譯│黃佳欣
在過去的十五年，美國與歐盟已經制定多項新的法律與法規，擴增藥物臨床試驗的對象必須包括兒童在內。在這些法律頒布之前，美國食品和藥物管理局（FDA）允許類似疾病與藥物成效能夠從成人的研究應用於兒童身上。然而，兒童的用藥安全是否能夠從成人的研究直接做延伸使用的這項疑慮，在以前並未獲得充足的考量1。藥物動力學（pharmacokinetics）探討藥物在體內的動向，顯示在孩童身上與成人之間有明顯的差異，特別是在不同發育時期的孩童也具有變異2。近來的研究發現遺傳與環境因子都會造成孩童及成人藥物動力學的改變。因此，在發展適合兒童的藥物時，最大的挑戰在於必須將遺傳變異、環境因子以及各個發育階段進行藥物代謝之器官的改變都列入考量3。
適齡劑量指引（age-appropriate dosing guidelines）必須根據劑量如何與依生長發育所接受暴露劑量改變的互動關係來做評估。例如細胞色素P450 (cytochrome P450, CYP）家族的基因群，為肝臟代謝藥物的主要酵素，有些並不會在胎兒的肝臟表現，需要等到懷孕後期或出生後數個小時到數天的時間才會發展而具有功能（包括CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, 及CYP3A4）；然而其他基因甚至要到發育的更晚期才會發揮其完整的功能（例如CYP1A2, flavin monooxygenase 3）4。儘管不同發育時期基因表現的變化在分子機制上還沒有被研究透徹，但是利用動物研究模式與兒童藥物代謝的體外研究，還是能夠提供好的觀念給我們參考。譬如胎兒肝臟的發育達到成熟可以從藥物代謝酵素CYP3A基因的表現轉變為CYP3A4基因來做確認；其中CYP3A基因主要是產生雌三醇（estriol），這被認為在懷孕時期跟胎兒健康相關的其中一種雌激素，而CYP3A4則是在出生後的肝臟中最大量表現的細胞色素基因。在小白鼠的外遺傳研究中，也顯示其肝臟會有組蛋白甲基化（histone methylation）狀態的轉換，從新生胎兒的Cyp3a16基因改變到成鼠的Cyp3a11基因上5。而無菌環境下生長的老鼠，Cyp3a11的活性會受到腸道細菌菌落的誘發。在人體身上，腸道菌相會在出生後的第一周開始發展，經過一年後會轉換趨近於成人的菌相組成。因此，不難想像具有保護作用的腸道共生菌將有助於藥物代謝的相關酵素發展6, 7。
由於我們習慣性認為小孩罹患的病症跟成人類似時，就提供給兒童跟成人相同的用藥，如此一來充其量是沒有發揮功效，更嚴重的後果是對小孩造成危害甚至死亡。舉例來說，幼童胃腸道基質腫瘤（gastrointestinal stromal tumors, GISTs）並不是因為KIT或PDGFRA獲得功能的突變（gain-of-function mutations）而表現加強所導致，儘管在成人的腫瘤中普遍發現是源自這兩個基因發生突變。這種不對等的現象顯示該癌症發展可能是由不同的分子機制所造成，也意味著兒童將減少或缺乏對酪氨酸激酶抑製劑（tyrosine kinase inhibitors）的反應，而這是經常被用來治療這類癌症的藥物，包括imatinib與sunitinib8。顯然地，針對兒童的研究是迫切需要的。為此，希望從研究幼兒疾病機制的分子亞型（molecular subtypes）以取得更優質的藥物治療資訊也正在進行中。
最後要提到的是目前無法確認如果改變藥物原本的劑型與味道來用在兒童身上是否仍具有療效9。所幸有新的科學技術研發出不同口感與味道用於藥物開發的劑型上，能夠讓兒童提高對藥劑的接受程度，尤其當他們還沒學會如何吞下膠囊時。其中一種策略是改變化學藥物本身的特性，透過苦味拮抗劑來結合苦味受器或是干擾苦味的感受度，試圖抑制或是遮蓋藥劑造成的苦感味覺。特別值得一提的是有些研究指出兒童對於苦味的味覺感受是極度敏感的10, 11。但是，對於苦味感受性隨成長而有改變是受到基因型決定，因此不是每位小孩都有相同程度的苦感味覺。在過去的10到15年間，已經逐漸地重視到小孩對於藥物的代謝與反應跟成人有很大的不同之處。最近還有許多實驗證實兒童與成人相似疾病可能在分子層次上存在了根本上的差異。雖然當前藥物的發展模式，特別針對兒童的藥物試驗在經濟面上無法實際進行，但是對兒童病程的細胞訊息傳導與生物網絡基礎進行深入研究的努力之下，或許能夠從開發給成人的新藥物中找到相近的作用標靶機制，以應用在兒童疾病上。
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參考文獻
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11. J.A. Mennella et al.,”Age modifies the genotype-phenotype relationship for the bitter taste receptor TAS2R38,” BMC Genetics, 11:60, 2010.
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研究出處：What it Takes to Develop Better Drugs for Kids
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責任編輯：Nita Hsu
