2025年諾貝爾生理醫學獎：揭開免疫系統「煞車機制」的神祕面紗

2025年諾貝爾生理醫學獎頒給坂口志文、瑪麗．E．布朗柯與佛瑞德．藍斯德爾，以表彰他們揭示免疫系統「煞車機制」的關鍵貢獻。他們發現調節性T細胞 (Treg) 及其核心基因Foxp3，解釋了人體如何防止免疫系統誤攻自身組織。坂口志文證明CD25⁺T細胞能抑制自體免疫反應，而布朗柯與藍斯德爾則在「scurfy」小鼠與IPEX症候群中發現Foxp3突變是疾病根源。此發現不僅改寫了免疫學教科書，也開啟了Treg為基礎的治療時代——從糖尿病、自體免疫疾病到器官移植與癌症免疫治療，皆展現廣大潛力。這一成果彰顯基礎研究的長遠價值與對臨床醫學的深遠影響。

撰文｜林泳亨

2025年10月6日，瑞典卡羅林斯卡醫學院宣布，將本年度諾貝爾生理學或醫學獎授予三位在免疫學領域做出革命性貢獻的科學家：日本大阪大學的坂口志文 (Shimon Sakaguchi) 教授、美國系統生物學研究所的瑪麗．E．布朗柯 (Mary E. Brunkow) 博士，以及美國索諾瑪生物療法公司的佛瑞德．藍斯德爾 (Fred Ramsdell) 博士。三位科學家因其在「周邊免疫耐受」 (peripheral immune tolerance) 機制的開創性發現而獲此殊榮，特別是發現了調節性T細胞 (Regulatory T cells, Treg) 及其關鍵基因Foxp3，為現代免疫學研究開闢了全新的道路。

 

免疫系統的雙刃劍難題

人體的免疫系統是一個精密的防禦網絡，每天都要識別並對抗數以千計不同種類的病毒、細菌和其他微生物的入侵。然而，免疫系統面臨著一個複雜的挑戰：它必須能夠精準識別「敵人」並發動攻擊，同時又不能誤傷自身的組織細胞。

長期以來，研究人員認為「中樞免疫耐受」 (central tolerance) 是唯一的保護機制。在這個機制中，未成熟的T細胞在胸腺發育過程中會接受嚴格的「訓練」，那些對自身抗原反應過強的T細胞會被直接清除。然而，這個篩選過程並非完美無缺，其效率僅有60-70%，仍有部分自體反應性T細胞會逃脫到周邊血液循環中。

 

坂口志文的堅持：發現免疫系統的「安全守衛」

故事要從1980年代初期說起。當時在日本愛知癌症中心研究所工作的年輕研究員坂口志文，開始探索一個被許多同行視為「不被看好」的研究方向。他進行了一系列巧妙的實驗：將出生僅三天的小鼠胸腺摘除，結果這些小鼠發展出嚴重的自體免疫疾病。但更令人驚訝的是，當他向這些小鼠注入來自健康小鼠的成熟T細胞後，自體免疫症狀得到了抑制。這個實驗結果讓坂口志文堅信：免疫系統中必定存在一種「安全守衛」，能夠主動抑制其他T細胞的過度反應。這個概念在當時並不被主流學界接受，但坂口教授並未放棄。

經過十多年的不懈努力，1995年，坂口志文在理化學研究所 (RIKEN) 筑波生命科學研究中心發表了劃時代的研究成果。他在《免疫學雜誌》(Journal of Immunology) 上證明，在CD4⁺T細胞中，那些表達CD25蛋白（IL-2受體α鏈）的細胞具有抑制自體免疫反應的能力。當移除這些CD25⁺T細胞後，小鼠會發展出多器官的自體免疫疾病。這項研究首次明確定義了調節性T細胞的概念，被諾貝爾委員會譽為「抑制性T細胞研究的復興」。

 

破解分子密碼：Foxp3基因的發現

雖然坂口志文發現了調節性T細胞的存在，但其背後的分子機制仍是個謎。2001年，這個謎團被布朗柯和藍斯德爾團隊所解開。當時在美國華盛頓州的生物科技公司Celltech Chiroscience工作的布朗柯和藍斯德爾，將研究目光投向一個特殊的小鼠品系——「scurfy」（意為「鱗狀皮膚」）小鼠。這個品系於1949年在橡樹嶺國家實驗室 (Oak Ridge National Laboratory) 因自發突變而產生，雄性小鼠會出現鱗狀皮膚、淋巴結和脾臟腫大等症狀，並在出生後16-25天內死亡。由於只有雄性表現症狀，研究人員推測這是一個X染色體連鎖的遺傳缺陷。

通過13年精細的基因定位和物理圖譜構建，布朗柯團隊將候選區域縮小到僅包含20個基因的範圍。他們逐一測序這些基因，終於在第20個基因中發現了致病突變——一個兩個鹼基的插入導致基因框架移位，使蛋白質缺失了關鍵的叉頭結構域 (forkhead domain)。研究人員將這個新發現的基因命名為Foxp3 (Forkhead box P3)。更重要的是，他們通過基因互補實驗證明：導入正常的Foxp3基因能夠拯救scurfy小鼠，使其免於疾病。幾乎同時，研究人員也發現人類的IPEX症候群（免疫失調、多內分泌病變、腸病變、X染色體連鎖症候群）正是由Foxp3基因突變所引起。這種罕見的遺傳疾病會導致嚴重的自體免疫反應，患兒通常在2-3歲前死亡。

 

調節性T細胞的工作原理

調節性T細胞占所有CD4⁺T細胞的約5%，但其作用卻極為關鍵。它們就像免疫系統的「煞車系統」，通過多種機制來抑制過度的免疫反應。首先，Treg細胞的識別標記包括表面的CD4、CD25蛋白，以及細胞核內的Foxp3轉錄因子。Foxp3主要作為轉錄抑制因子，抑制參與T細胞活化和效應功能的關鍵基因，包括：IL-2、IL-4、IL-17A和干擾素-γ等促炎細胞激素的合成。同時，Foxp3賦予這些細胞強大的抑制功能。

Treg細胞通過多種途徑發揮免疫抑制作用。它們可以分泌抑制性細胞激素，如IL-10和TGF-β；通過高表達CTLA-4分子與抗原呈現細胞競爭共刺激信號；或是吸收環境中的IL-2，剝奪效應T細胞所需的生長因子。此外，Treg細胞還能透過細胞接觸依賴的方式直接抑制其他免疫細胞的活化。值得注意的是，調節性T細胞分為兩大類：一類是在胸腺發育過程中產生的「胸腺來源調節性T細胞」，另一類是在周邊淋巴組織中，由普通T細胞在特定條件下（如腸道相關淋巴組織）轉化而來的「周邊誘導調節性T細胞」。兩類細胞的Foxp3基因啟動子區域都會發生去甲基化修飾，這是它們穩定表達Foxp3的關鍵。

 

增強Treg功能：治療自體免疫疾病與器官移植排斥

當免疫系統過度活化時，增加Treg細胞的數量或增強其功能可以恢復免疫平衡。這種策略在治療自體免疫疾病方面展現出巨大潛力。

在第一型糖尿病方面，美國加州大學舊金山分校和耶魯大學醫學院已完成了首個Treg細胞治療的第一期臨床試驗。研究人員從患者體內分離出Treg細胞，在體外大量擴增後回輸給患者，最高劑量達到26億個細胞，結果顯示治療安全性良好，為後續療效試驗奠定了基礎。類似的策略也正在類風濕性關節炎、紅斑性狼瘡等多種自體免疫疾病中進行探索。

在器官移植領域，Treg細胞療法更是被視為實現「免疫耐受」的聖杯。目前針對腎臟、肝臟和胰島移植的多個臨床試驗正在進行中。研究顯示，過繼輸注Treg細胞可以減少急性排斥反應，甚至有望讓患者最終擺脫對免疫抑制藥物的依賴。更先進的CAR-Treg（嵌合抗原受體調節性T細胞）技術能使Treg細胞精準識別移植器官的特定抗原，進一步提高治療的特異性和安全性。

 

抑制Treg功能：增強抗癌免疫反應

然而，在癌症治療中，Treg細胞卻扮演著「幫兇」的角色。癌細胞會招募大量Treg細胞聚集在腫瘤微環境中，抑制免疫系統對腫瘤的攻擊。研究顯示，許多癌症患者腫瘤組織中Treg細胞數量增加，往往預示著較差的預後。因此，癌症免疫治療的一個重要策略就是抑制或清除腫瘤內的Treg細胞。目前的免疫檢查點抑制劑（如抗PD-1、抗CTLA-4抗體）部分作用機制就包括減少Treg細胞的功能。

 

未來展望與挑戰

然而，將Treg細胞療法推向臨床仍面臨諸多挑戰。首先，如何大規模生產高純度、穩定的Treg細胞是一個技術難題。其次，Treg細胞在某些情況下會失去穩定性，轉變為促炎細胞，這可能導致治療失效甚至產生不良反應。此外，如何在不引起全身免疫抑制或自體免疫的前提下，精準調控腫瘤部位的Treg細胞，也是癌症治療中的關鍵問題。儘管如此，三位諾貝爾獎得主從發現調節性T細胞的存在，到解析其分子機制，再到開發各種臨床應用策略，這個領域在過去30年間取得了令人矚目的進展。

這個故事也提醒我們基礎科學研究的重要性。坂口志文教授在1980年代開始的研究，當時並不被看好，但他的堅持最終揭示了免疫系統最基本的運作原理之一。這個發現不僅解答了困擾科學家一個世紀的問題，更為無數患者帶來了治療的希望。正如坂口教授所呼籲的，政府和社會應該持續投資於基礎科學研究，因為我們永遠無法預知下一個改變世界的發現將從何而來。

 

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參考文獻

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