新型冠狀病毒感染的潛在有效治療藥物之開發

2019年新型冠狀病毒(coronavirus)(2019-nCoV)藉由其表面的棘突蛋白(spike protein)與人體細胞的血管張力素轉化酶 2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)受體結合後可進入人體引發嚴重特殊傳染性肺炎(武漢肺炎)。此種疾病若採用一般臨床常用的抗病毒藥物進行治療,例如:神經氨酸酶抑製劑(neuraminidase inhibitor, e.g., Oseltamivir, Paramivir, Zanamivir, etc.), Banciclovir, Acyclovir及Ribavirin均發現無效。幸運地,現在已初步發現對抑制2019-nCoV可能有效的藥物包括:Remdesivir、interferon-β1b、Lopinavir/Ritonavir及 Chloroquine ,但這些藥物對於嚴重特殊傳染性肺炎的安全性和療效仍需要經過進一步的臨床試驗進行評估。

文/陳淵銓

●新型冠狀病毒感染及複製的過程

2019-nCoV棘突蛋白的受體結合區域(receptor binding domain)與人體細胞的血管張力素轉化酶 2(ACE2)受體結合後,宿主細胞啟動讓病毒單股RNA基因組進入的機轉,RNA進入宿主細胞後開始合成複製酶(replicase)及轉錄酶(transcriptase),複製酶和轉錄酶的複合體(replicase-transcriptase complex)開始複製病毒的RNA並合成其結構蛋白(structural protein),參與的酵素包括 RNA-dependent RNA polymerase、RNA helicase、RNA 5′-triphosphatase、 exoribonuclease、N7-methyltransferase及 2′-Omethyltransferase等,接著完成複製的RNA與結構蛋白組合為成熟的病毒粒子(virion),最後病毒粒子以囊泡(vesicle)的形式被送至細胞表面,經由外泌作用(exocytosis)的方式釋出原宿主細胞以感染新宿主。

●潛在的有效治療藥物

因為用於連接宿主細胞受體的冠狀病毒棘突蛋白會發生關鍵性的非同義突變(nonsynonymous mutation),故容易造成已開發藥物失去療效(efficacy)。然而,仍有五種候選藥物具有潛力可用於治療2019-nCoV的感染,但需進一步的試驗進行評估:

1. 瑞德西韋(Remdesivir):一種由美國生物製藥公司-吉利德科學(Gilead Sciences)所開發的實驗性廣譜型(broad-spectrum)抗病毒藥物,屬於新型的核苷酸類似物前藥(a novel nucleotide analogue prodrug),能夠抑制RNA病毒RNA-dependent RNA polymerase的活性。Remdesivir原本設計用以對抗伊波拉病毒(Ebola virus),目前這一藥物還在進行臨床試驗中。此外,Remdesivir被認為也具有潛力抑制SARS(severe acute respiratory syndrome)-CoVMERS(Middle East respiratory syndrome)-CoV的複製,根據初步的研究顯示,Remdesivir和干擾素-β的聯合用藥對MERS有顯著療效。

2. 干擾素-β1b(interferon-β1b):一種人體細胞受到病毒感染時所釋放的信號蛋白,會與周圍未受感染的細胞的相關受體結合,促使這些細胞合成抗病毒蛋白以防止進一步的感染。干擾素會增加蛋白激酶R(protein kinase R)的活性以減少蛋白質的合成,保護細胞免受病毒感染,另可誘發RNase L的活性以破壞RNA,造成病毒及宿主的蛋白質合成減少,使病毒複製失效。此外,干擾素可增加p53蛋白的產生,有助於殺死被病毒感染的細胞,從而加快恢復過程,並已有研究顯示干擾素-β1b可能對治療2019-nCoV感染是有效的。

3. 洛匹那韋/利托那韋(Lopinavir/Ritonavir):這種由兩種蛋白酶抑制劑Lopinavir和Ritonavir構成的組合藥物原用於治療愛滋病(acquired immunodeficiency syndrome),但亦發現用於治療SARS-CoV和MERS-CoV感染有顯著療效,基於2019-nCoV與SARS-CoV、MERS-CoV同為冠狀病毒,故可作為一個試驗選擇用藥(an experimental option)。

4. 血管張力素轉化酶2(ACE2)受體阻斷劑(blocker):ACE2受體已被證明是2019-nCoV及SARS-CoV進入人體細胞的切入點,故ACE2受體阻斷劑可阻止病毒進入人體而具有對抗2019-nCoV的潛力。

5. 3C-樣蛋白酶(C30 endopeptidase, 3C-like protease, 3CLpro)抑制劑:基於2019-nCoV和SARS-CoV的基因組有相當程度(約80%)的同源性(homology),故可抑制SARS-CoV複製所需的3CLpro活性的抑制劑亦具有對抗2019-nCoV 的潛力。

●已進行試驗的治療藥物

中國科學家評估五種一般抗病毒藥物(Ribavirin, Penciclovir, Nitazoxanide, Nafamostat, Chloroquine)及兩種廣譜型抗病毒藥物(Remdesivir, Favipiravir),結果發現Remdesivir及Chloroquine在活體外的Vero E6細胞實驗中,可以有效抑制2019-nCoV的生長。由於這兩種化合物已證明對人體具有安全性,並發現對治療多種疾病有效,建議應該對受到2019-nCoV感染的人類患者進行臨床試驗評估,相關研究已於2020年發表於國際期刊Cell Research。

Remdesivir雖然尚未被任何藥物監管機構批准,但在2020年1月已被用來臨床治療美國首位嚴重特殊傳染性肺炎患者,發現病人在服用藥物一天後病情好轉,除間歇性乾咳和鼻漏外,已可停止補充氧氣。上述研究已發表在國際著名期刊-新英格蘭醫學期刊(The New England Journal of Medicine),顯示Remdesivir可能成為治療2019-nCoV感染的一線藥物。在2020年2月,吉利德公司宣布實驗性藥物Remdesivir已通過中國國家藥品監督管理局藥品評審中心的審查,將在中國進行治療2019-nCoV感染的人體臨床試驗。

●結論

嚴重特殊傳染性肺炎確診案例及造成的死亡數仍在持續攀升,迄今已超過其他兩種引起致命性肺炎冠狀病毒SARS-CoV及MERS-CoV的紀錄,引起世界各國的普遍關注。目前初步的研究結果已發現2019-nCoV具高度隱匿性(多次檢驗為陰性,仍可能再檢為陽性)及可能具有無症狀傳染、經由空氣、糞便傳播的特性,顯示這株冠狀病毒較其他已知的同類病毒更加難以診斷、預防和治療。鑒於2019-nCoV感染有可能演變成類似流行性感冒的季節性疾病,相關預防疫苗及治療藥物的開發是迫切需要的。日前已有許多家國際大藥廠宣布將投入2019-nCoV疫苗的研發,世界衛生組織(WHO)為加快應對嚴重特殊傳染性肺炎的研究,在2020年2月份將邀請全球400位專家人士舉辦一場國際研究和創新論壇,主題聚焦在2019-nCoV的診斷工具、預防疫苗及治療藥物之開發,期待能有助於全球疫情的緩解。

 

參考資料:

  1. Fehr AR, Perlman S. Coronaviruses an overview of their replication and pathogenesis.Methods Mol Biol. 2015;1282:1-23. doi: 10.1007/978-1-4939-2438-7_1. Review.
  2. Liu WMorse JSLalonde TXu S. Learning from the past: Possible urgent prevention and treatment options for severe acute respiratory infections caused by 2019 nCoV. 2020 Feb 5. doi: 10.1002/cbic.202000047.
  3. Huang CWang YLi XRen LZhao JHu YZhang LFan GXu JGu XCheng ZYu TXia JWei YWu WXie XYin WLi HLiu MXiao YGao HGuo LXie JWang GJiang RGao ZJin QWang JCao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Jan 24. pii: S0140-6736(20)30183-5. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.
  4. Wang MCao RZhang LYang XLiu JXu MShi ZHu ZZhong WXiao G. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020 Feb 4. doi: 10.1038/s41422-020-0282-0.
  5. Holshue MLDeBolt CLindquist SLofy KHWiesman JBruce HSpitters CEricson KWilkerson STural ADiaz GCohn AFox LPatel AGerber SIKim LTong SLu XLindstrom SPallansch MAWeldon WCBiggs HMUyeki TMPillai SKWashington State 2019-nCoV Case Investigation Team. First case of 2019 novel coronavirus in the United States.N Engl J Med. 2020 Jan 31. doi: 10.1056/NEJMoa2001191.
人瀏覽過