利用細菌上演木馬屠「瘤」記

耳熟能詳的木馬屠城記，通過士兵躲在偽裝成戰利品的木馬內，成功潛入敵營奪取了特洛伊城，也因此得名為特洛伊木馬 (Trojan Horse)。直接攻打敵人巢穴，往往是最能徹底消滅敵人的方法，最近美國哥倫比亞大學的科學家發表在 Nature Medicine 的研究，將基因重新編程的非致病菌菌株，採用特洛伊木馬的策略，送到小鼠模型的實體腫瘤內部，可引發免疫系統攻擊腫瘤，達到消除癌細胞的效果。

撰文｜楊朝傑

●為什麼治療癌症還需要找細菌當幫手？

你一定很好奇這個問題，在解答之前必須先了解一些背景知識。我們知道體內的癌細胞首先得被免疫系統辨認出來，才能進一步被消滅，然而狡猾的癌細胞會偽裝自己是正常細胞來躲避攻擊。其中一種方法是，癌細胞通過表現原本就大量存在於紅血球表面的蛋白質「CD47」，藉此釋放出「別攻擊我」的訊號。

因此，阻斷癌細胞上的 CD47 等於拆掉它的擋箭牌，臨床上也發展出抗體 anti-CD47 來治療癌症，然而在先前的人體臨床試驗中發現，使用 anti-CD47 作為全身性治療會導致貧血和血小板減少症的副作用，這是由於正常紅血球及血小板的表面也有 CD47，而因此阻斷 CD47 也會遭受免疫系統攻擊的池魚之殃。為了改善副作用，又研發出被稱為奈米抗體 (nanobody) 的分子，在研究中簡稱為 CD47nb，雖然其結合能力比原本 anti-CD47 提高約 200 倍，可惜的是 CD47nb 缺乏完整的抗體結構 (無 Fc 區域)，導致作為單一療法時的效果比較差。

山不轉路轉，聰明的科學家想到，如果能在實體腫瘤局部治療，就可避免上述的全身性副作用，進而浮現了讓細菌攜帶 CD47nb 到實體腫瘤作戰的策略，細菌成了滲透敵後的突擊兵。

●細菌在腫瘤內釋放大量 CD47nb 能有效抑制腫瘤進展

要訓練一批進入實體腫瘤內部作戰的細菌，先決條件是不能傷敵一千自損八百，所以為了安全考量，科學家選擇了「非致病」的大腸桿菌菌株，再利用基因工程技術改造，控制此菌株在腫瘤內生長達到臨界數量時會自我毀滅，還能生產並釋放出大量的 CD47nb，進而達到誘導免疫系統攻擊該處癌細胞的效果。簡單來說，改造後的細菌就像是一批載滿彈藥的神風特攻隊，空降在腫瘤內大量繁殖後，進行集體自殺式攻擊。

實驗運用淋巴瘤模型的小鼠，在腫瘤局部注射表達 CD47nb 的細菌，結果顯示此療法不僅能夠使得小鼠體內的局部腫瘤完全消退，而且還能顯著控制未注射細菌的遠端腫瘤病變，並延長淋巴瘤小鼠的存活期。科學家認為當腫瘤內的細菌破裂後，會誘導局部發炎和 CD47 阻斷的聯合作用，增加了免疫細胞對腫瘤的吞噬作用，以及活化了腫瘤內特有的浸潤性 T 細胞 (tumor-infiltrating T cell)，這不僅能清除直接受到局部治療的腫瘤，還間接降低了小鼠淋巴瘤模型中腫瘤轉移的發生率。

●基因工程化細菌作為「藥物載具」的應用廣泛

研究觀察到將細菌充當「特洛伊木馬」的創新療法，可使得腫瘤浸潤性淋巴細胞的增殖和活化增強，並導致持久和全身性抗腫瘤的免疫效果。總結來說，利用改造後的細菌作為「藥物載具」，可使得局部免疫療法濃度增加，並同時防止全身性副作用，兼具了安全及療效的優點。在本研究只是使用單一種蛋白質藥物 CD47nb 就有不錯的成效，可以想見如果當局部療法搭配其他不同的全身性抗癌藥物，可以變化出各種治療方案，創造出更多安全有效的治療組合，何況基因工程還能讓細菌攜帶不同的藥物，一法通萬法通，各種治療應用指日可待。

不過，儘管這項新治療策略成功運用在實驗小鼠模型，是否能對人類有效？還得依靠更多人體臨床試驗加以驗證，但這種直搗黃龍的方法深具潛力，值得期待未來將基因編程的細菌運用在各種癌症治療上。

參考資料：Chowdhury S, et al. Nat Med. 2019 Jul;25(7):1057-1063. Programmable bacteria induce durable tumor regression and systemic antitumor immunity.