利用細菌上演木馬屠「瘤」記

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耳熟能詳的木馬屠城記,通過士兵躲在偽裝成戰利品的木馬內,成功潛入敵營奪取了特洛伊城,也因此得名為特洛伊木馬 (Trojan Horse)。直接攻打敵人巢穴,往往是最能徹底消滅敵人的方法,最近美國哥倫比亞大學的科學家發表在 Nature Medicine 的研究,將基因重新編程的非致病菌菌株,採用特洛伊木馬的策略,送到小鼠模型的實體腫瘤內部,可引發免疫系統攻擊腫瘤,達到消除癌細胞的效果。

撰文|楊朝傑

●為什麼治療癌症還需要找細菌當幫手?

你一定很好奇這個問題,在解答之前必須先了解一些背景知識。我們知道體內的癌細胞首先得被免疫系統辨認出來,才能進一步被消滅,然而狡猾的癌細胞會偽裝自己是正常細胞來躲避攻擊。其中一種方法是,癌細胞通過表現原本就大量存在於紅血球表面的蛋白質「CD47」,藉此釋放出「別攻擊我」的訊號。

因此,阻斷癌細胞上的 CD47 等於拆掉它的擋箭牌,臨床上也發展出抗體 anti-CD47 來治療癌症,然而在先前的人體臨床試驗中發現,使用 anti-CD47 作為全身性治療會導致貧血和血小板減少症的副作用,這是由於正常紅血球及血小板的表面也有 CD47,而因此阻斷 CD47 也會遭受免疫系統攻擊的池魚之殃。為了改善副作用,又研發出被稱為奈米抗體 (nanobody) 的分子,在研究中簡稱為 CD47nb,雖然其結合能力比原本 anti-CD47 提高約 200 倍,可惜的是 CD47nb 缺乏完整的抗體結構 (無 Fc 區域),導致作為單一療法時的效果比較差。

山不轉路轉,聰明的科學家想到,如果能在實體腫瘤局部治療,就可避免上述的全身性副作用,進而浮現了讓細菌攜帶 CD47nb 到實體腫瘤作戰的策略,細菌成了滲透敵後的突擊兵。

●細菌在腫內釋放大量 CD47nb 能有效抑制腫瘤進展

要訓練一批進入實體腫瘤內部作戰的細菌,先決條件是不能傷敵一千自損八百,所以為了安全考量,科學家選擇了「非致病」的大腸桿菌菌株,再利用基因工程技術改造,控制此菌株在腫瘤內生長達到臨界數量時會自我毀滅,還能生產並釋放出大量的 CD47nb,進而達到誘導免疫系統攻擊該處癌細胞的效果。簡單來說,改造後的細菌就像是一批載滿彈藥的神風特攻隊,空降在腫瘤內大量繁殖後,進行集體自殺式攻擊。

實驗運用淋巴瘤模型的小鼠,在腫瘤局部注射表達 CD47nb 的細菌,結果顯示此療法不僅能夠使得小鼠體內的局部腫瘤完全消退,而且還能顯著控制未注射細菌的遠端腫瘤病變,並延長淋巴瘤小鼠的存活期。科學家認為當腫瘤內的細菌破裂後,會誘導局部發炎和 CD47 阻斷的聯合作用,增加了免疫細胞對腫瘤的吞噬作用,以及活化了腫瘤內特有的浸潤性 T 細胞 (tumor-infiltrating T cell),這不僅能清除直接受到局部治療的腫瘤,還間接降低了小鼠淋巴瘤模型中腫瘤轉移的發生率。

●基因工程化細菌作為藥物載具的應用廣泛

研究觀察到將細菌充當「特洛伊木馬」的創新療法,可使得腫瘤浸潤性淋巴細胞的增殖和活化增強,並導致持久和全身性抗腫瘤的免疫效果。總結來說,利用改造後的細菌作為「藥物載具」,可使得局部免疫療法濃度增加,並同時防止全身性副作用,兼具了安全及療效的優點。在本研究只是使用單一種蛋白質藥物 CD47nb 就有不錯的成效,可以想見如果當局部療法搭配其他不同的全身性抗癌藥物,可以變化出各種治療方案,創造出更多安全有效的治療組合,何況基因工程還能讓細菌攜帶不同的藥物,一法通萬法通,各種治療應用指日可待。

不過,儘管這項新治療策略成功運用在實驗小鼠模型,是否能對人類有效?還得依靠更多人體臨床試驗加以驗證,但這種直搗黃龍的方法深具潛力,值得期待未來將基因編程的細菌運用在各種癌症治療上。

 

參考資料:Chowdhury S, et al. Nat Med. 2019 Jul;25(7):1057-1063. Programmable bacteria induce durable tumor regression and systemic antitumor immunity.

 

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