小肥肚，不發愁；它既覆了舟，就可載舟
■擔心致癌因子嗎？肥胖可是僅次於抽煙，能導致癌症的次高風險因子呢。但最近卻有研究發現，肥胖雖然會增加罹癌風險，但體重過重的病人，卻意外地對抗癌藥物免疫檢查點抑制劑特別有效。這是為什麼呢？
撰文｜駱宛琳
自肥胖成為威脅公眾健康的惡勢力以來，體重機上的數字，一直都值得斤斤計較。世界衛生組織在 2004 年時，估計世界上約有三分之一的成人體重過重、或肥胖。而腰圍粗了，健康上的顧慮就讓人憂心忡忡。不只是第二型糖尿病、心血管疾病，肥胖也被發現會增加癌症、與感染性疾病的風險。2008 年時，英國曼徹斯特大學的 Marcel Zwahlen 博士實驗室在《Lancet》期刊上發表一篇論文，在整合分析了 141 篇文獻的數據資料之後，發現有約 49% 的癌症，其罹病機率似乎都和體重過重有正相關。
Zwahlen 博士實驗室的這篇論文報導，極其詳盡地分析了在 1966 到 2007 年之間，超過 28 萬多筆的病歷資料。他們的分析涵蓋了 221 個資料庫，多達 20 種不同的癌症。分析發現，如果體重過重，會增加罹癌風險：包括甲狀腺癌、腎癌、大腸癌、食道癌中的腺癌、多發性骨髓瘤、白血病、非何杰金氏淋巴瘤。而這，還是只估量在男女間，體重過重都有影響的癌症種類。若單論男、或單論女，還都各有其他種癌症的罹癌風險，和體重過重有關。
Zwahlen 博士的研究報導，也絕非孤證一枚。世界癌症基金會和美國癌症研究中心，在 Zwahlen 博士的論文出刊前，就警示過肥胖會增加某些癌症的罹患風險。在 Zwahlen 博士的研究發表之後，更多流行病學的統計數據分析逐一發表，更加坐實了肥胖的十惡。
而所謂的體重過重，是用身體質量指數為標準。身體質量指數也就是大家耳熟能詳的 BMI 指數。透過計算體重之於身高的平方，而所得到的身體質量指數，被廣泛用以衡量一個人的體重是不是在健康範圍。BMI 超過 25 歸於過重，超過 30 算是肥胖。雖然，目前也有愈來愈多研究指出，與其計算 BMI，丈量腰圍、或是計算腰臀比，才更是能夠代表健康情況的指標（像是心血管疾病就是一例）。但畢竟身高、體重是最容易取得的基本資料，也是病患就診時一定會詳列於病歷上的資訊，所以，BMI 指數還是在肥胖與罹癌風險的相關研究中，最常被用以評估肥胖狀況的指標。
但腰間一圈小肥肉雖讓人發愁，卻在近年的免疫抗癌藥：PD-1 與 PD-L1 檢查點抑制劑上，讓臨床醫療人員與研究人員，大大吃驚了一下。免疫檢查點抑制劑，對於體重過重的癌症病人要特別有效呢！
託 2018 年諾貝爾奬的福，免疫檢查點抑制劑的科普知識，我們之前也好好討論過了幾回。簡單來說，PD-1 像是免疫細胞 T 細胞的煞車系統，看到紅燈 PD-L1，就會制止 T 細胞活化。活化的 T 細胞可是抗癌小將，被 PD-1 制止的 T 細胞則會變得綁手綁腳，英雄無用武之地。而許多癌細胞，都藉由增加 PD-L1 的表現，讓 T 細胞不論到哪裡，處處都紅燈警戒，而無法啟動免疫反應，將病變細胞殺掉。而 PD-1 或是 PD-L1 一類的免疫檢查點抑制劑，就可以讓癌細胞的紅燈詭計失靈，讓 T 細胞能夠從這恍若「一、二、三，木頭人」的迷魂障裡脫身而出，好好地執行抗癌大計。
不過，PD-1 或是 PD-L1 免疫檢查點抑制劑卻也不是人人有效。有醫生不知道怎麼突然腦袋裡靈光一現，發現在少部分有效的病人裡面，怎麼好像過胖的病人特別多。
2018 年春時，美國安德森癌症中心的 Jennifer McQuade 與 Michael Davies 兩位醫師與其團隊，在 The Lancet Oncology 上指出，在其中心接受免疫檢查點抑制劑治療的 330 位晚期轉移性黑色素瘤的病患裡，男性又過重的病人，對抗癌免疫療法的反應要比體重正常的病人好些。過重的男病患在接受治療之後，平均存活 27 個月，相較於健康體重的男病患平均存活 14 個月，之間的差異甚是顯著。
這篇論文一發表，引起許多臨床醫生與研究人員的投書。質疑的聲浪無外乎 BMI 指數用於評估癌症病患對於免疫治療的反應，似乎過於粗枝大葉。一則，BMI 指數無法妥切反應病人身體內，肌肉與脂肪組織的相對組成。二則，癌症病人的體重，本身就是浮動的指數；況且，癌症又是相當耗損精神氣力的疾病，病人在接受癌症治療時的體重，真得能夠作為觀望預後狀況的魔鏡嗎？
我們姑且不論 Jennifer McQuade 醫生與 Michael Davies 醫生對這些質疑的回應，倒是來一起看看最近在 Nature Medicine 期刊上，加州大學戴維斯分校的 William Murphy 教授和 Arta Monjazeb 教授實驗室，發現了什麼吧。或許，他們在 Nature Medicine 上的發現，正巧能夠解釋Jennifer McQuade 醫生與 Michael Davies 醫生在臨床上的觀察呢。
William Murphy 教授和 Arta Monjazeb 教授實驗室先利用老鼠為實驗模型，並利用高脂飼料來把部分老鼠養肥。六個月大，或十一、十二個月大吃高脂飼料的老鼠，要比吃正常飼料的老鼠肥胖許多：皮下、腹部，滿滿的都是脂肪。而這些小肥鼠的肝臟、脾臟、周邊血液、與淋巴結檢體裡，免疫細胞 T 細胞都表現高量的 PD-1，與其他顯示 T 細胞耗竭的細胞表面分子。在分析這些 T 細胞的功能時，發現這些 T 細胞也的確像過勞一樣，既無法快速增生，也無法有效率地製造細胞激素（像是干擾素等）。而在肥胖的恆河猴裡，他們也觀察到相應的類似結果。並且，在腫瘤模型裡，這些 T 細胞也無法有效的遏制腫瘤增大。
William Murphy 教授和 Arta Monjazeb 教授實驗室發現，這是因為脂肪細胞所分泌的瘦素（leptin）在作怪。在肥胖的個體內，身體內環境雖然沒有外來病原菌侵入，但會處在一種長期、慢性、低度的發炎狀態，會有高量的促發炎細胞激素（像是 IL-6 與 TNFa）、葡萄糖、胰島素、脂肪酸，與瘦素等。科學家已知瘦素在肥胖個體內過量存在，也知道瘦素會影響到免疫細胞的功能。但過去的研究，還沒有發現，瘦素會導致免疫 T 細胞大量表現 PD-1。
而Murphy 與 Monjazeb 教授實驗室找到了瘦素會促使 T 細胞表現 PD-1，進而導致 T 細胞活力大減。接下來，他們更進一步，利用腫瘤實驗模型，比較肥胖老鼠與正常體重老鼠對免疫檢查點抑制劑（抗 PD-1 抗體）的抗癌反應。肥胖老鼠因為體內的 T 細胞，本身就表現大量的 PD-1，對於 PD-1 免疫檢查點抑制劑，也就特別有反應。在病人身上，研究人員也發現類似的結果：PD-1 抗體的抗癌免疫療法，對於 BMI 指數大於 30 的肥胖病人，特別有效呢。於是乎，因為肥胖，讓 T 細胞受困於不正常、高量表現的 PD-1 而功能受損，讓個體可能因此有比較高的機率罹患癌症；但也正因為肥胖，而讓這些過重病患體內的 T 細胞，能夠最受益於免疫檢查點抑制劑，而回過神來勇敢抗癌呢。
雖然，就像科學家對 Jennifer McQuade 與 Michael Davies 那篇發表於 The Lancet Oncology 上論文，有許多意見一樣。BMI 指數與癌症之間的關係，定然不是只有瘦素與 PD-1 從中作梗這麼簡單，能夠就此蓋棺論定的事。Murphy 與 Monjazeb 教授在 Nature Medicine 上的研究成果，提供了一個可能的病理機轉，讓我們對於臨床上觀察到的現象，能夠加以解釋。但，大家也別忘記，生理系統裡巧藏了千百種牽一髮動全身的機關，絕非單靠瘦素與 PD-1，就能夠將一切機關算盡喔。
原始論文：
- Murphy 與 Monjazeb 教授在 Nature Medicine 上的研究成果：Wang Z et al. Paradoxical effects of obesity on T cell function during tumor progression and PD-1 checkpoint blockade. Nat Med. 2018 Nov 12. doi: 10.1038/s41591-018-0221-5.
- Jennifer McQuade 與 Michael Davies 那篇發表於 The Lancet Oncology 上論文：McQuade JL et al. Association of body-mass index and outcomes in patients with metastatic melanoma treated with targeted therapy, immunotherapy, or chemotherapy: a retrospective, multicohort analysis. Lancet Oncol. 2018 Mar;19(3):310-322. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30078-0. Epub 2018 Feb 12.
參考資料：
- Larsson SC et al. Excess body fatness: an important cause of most cancers. Lancet. 2008 Feb 16;371(9612):536-7. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60247-0.
- Renehan AG, et al. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet. 2008; 371: 569–78.
- Wherry, E. J. & Kurachi, M. Molecular and cellular insights into T cell exhaustion. Nat. Rev. Immunol. 15, 486–499 (2015).
- Deng, T., Lyon, C. J., Bergin, S., Caligiuri, M. A. & Hsueh, W. A. Obesity, inflammation, and cancer. Annu. Rev. Pathol. 11, 421–449 (2016).
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作者：駱宛琳 美國聖路易華盛頓大學（Washington University in St. Louis）免疫學博士，從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。
