大象啊大象，為什麼你的字典裡面沒有「癌症」這兩個字呢？
■大象鼻子長、耳朵大，但你知道，大象還不用煩惱人類的大煩惱——癌症嗎？
撰文｜駱宛琳
大象可能煩惱很多事，但在大象一籮筐的煩惱裡，卻沒有「癌症」這件事。這聽起來可能只不過又是一個有趣的冷知識罷了，但如果仔細地想一想，卻是像傑克的魔豆一樣，是那麼神奇的事呢。這是為什麼呢？
2015 年年初的時候，Johns Hopkins University 醫學院與公衛學院的 Cristian Tomasetti教授與癌症中心 Bert Vogelstein 醫生，在《Science》期刊上發表了一篇論文，利用數學模型來探討為什麼有些器官比較容易發生癌症、有些器官則比較不容易發生。這兩位合掛通訊作者、也是論文裡唯一作者的教授，説有三分之二的癌症之所以會發生，就只是生命之所以為生命、純生物意義上的運氣不佳。他們所謂的「運氣差」，跳脫了環境因素、基因組成；而就單單純純，指如果一個器官的幹細胞在一生的時間裡得分裂越多次，這個器官就有愈大的機率有可能會發生癌症。
Cristian Tomasetti與Bert Vogelstein 兩位教授當時用了一個很有趣的比喻。他們譬喻說，一個人會得到癌症的可能性，就像開車出門旅行會發生車禍的可能性。目的地愈遙遠，出車禍的機率就比開車五分鐘去巷口買咖啡要大上許多。而環境因素就像是路況；暴風雪與颱風好比是抽煙與紫外線：路況愈差、得到癌症的機會就愈高。而基因組成就像是車況；個體身上帶有多少個癌症的高危險基因組成，就像車上有多少組機件出了問題。例如，乳癌的高危險基因 BRCA1 與 BRCA2，就像是車子的煞車失靈。但即便如此，當車程愈長，不論車況與路況如何，發生意外的機率也還是比短車程要高上許多。而這「車程」，就是個體一生裡，幹細胞的分裂次數。
這兩位教授利用數學模型，發現幹細胞的分裂次數和大約三分之二的癌症發生機率有著極高關聯性。例如，對人類而言，大腸癌一直是個超大隱憂。根據他們的模型推算，大腸幹細胞平均在一生的時間裡必須分裂 1012 次；相較於人類十二指腸幹細胞的 1010 次，大腸自然比十二指腸有更高的罹癌風險。但對老鼠而言，老鼠的小腸幹細胞，分裂次數比大腸幹細胞多，小腸區段的癌症發生率就比大腸要高。
這篇論文一刊登，就舉世喧嘩；引起的討論、辯論與關注，是當時一絕。短短三年的功夫，這篇研究已經被引用了一千多次。姑且不論針對 Cristian Tomasetti與Bert Vogelstein 教授所發表的數學模型，科學界有哪些正反意見；早從 1970 年起，就陸續有研究發表指出個體大小、生命年限與癌症發生率的關係。例如，壽命愈長的個體，就愈有可能會累積足夠多的基因突變，繼而誘發癌症。又例如，體型大的狗品種，就比體型小的狗狗品種要有更高的癌症發生率。
那，大象怎麼辦？據估計，大象的細胞比人類多出一百倍，平均壽命是五十到七十年。但是，大象肇因於癌症的死亡率卻只勉勉搶搶夠到了 3 %。
物理界有薛丁格的貓，而癌症流行病學裡也有皮托的大象。但不同於那隻貓要煩惱存在與不存在，這隻大象對於癌症，似乎是篤定地不用煩惱。
皮托（Richard Peto）是英國牛津的一位統計學家，他早在 1977 年的時候就指出一件令人費解的事。體型與壽命與癌症的關聯，通常只在「同物種」之間成立。在不同的物種之間，這中間的關聯性就像船過水無痕，既無波又無影。許多科學家都推測，體型大、壽命長的動物必然也演化出一套抗癌機制。那麼，大象抗癌的終極武器又是什麼呢？
位於美國 University of Utah 的 Joshua Schiffman 教授很早就聽過大象不太得癌症這個冷知識，但一直沒有放在心上。直到有個週末，Schiffman 受其夫人之命，帶小孩去動物園玩；行間他陪著小孩看大象表演，表演之後，他忍不住舉手說他有一個問題。大象保育員興高采烈，一臉經驗老道的自信，說來來來，你有什麼問題呢？Schiffman 忍不住，先說明自己是個癌症學家，想請問… 他可以拿一管大象的血液檢體嗎？
後來，Schiffman 不僅取得了動物園裡大象的血液檢體，還拿到了以大象表演為招牌戲碼的美國玲玲馬戲團裡，眾大象的血液檢體。而 Schiffman 也真發現了大象抗癌的秘密武器。
經過 Schiffman 實驗室分析這些大象血液檢體，發現大象的基因體裡，擁有 20 組抑制癌症的重要基因 TP53。TP53 基因能產生 p53 蛋白質，是極為重要的抑癌基因，在大多數的癌症裡，都可以發現 TP53 基因變異。因此，p53 蛋白質就被譽為是基因體異攻隊，如果 p53 蛋白質發生異常，則細胞就會出現癌細胞三特色：細胞凋亡被抑制、細胞分裂複製劇增、以及基因體不穩定。人類擁有一組 TP53 對偶基因，如果其中一個對偶基因發生異常，而只有一個有用的對偶基因能夠產生有功能的 p53 蛋白質，就會導致李-佛美尼症候群，病患一生裡得到癌症的機率超過九成。抗癌之 TP53 的對偶基因少一個是噩耗，而大象卻平均有 15 到 20 組的 TP53 對偶基因。
Schiffman 教授不是唯一對此感興趣的科學家，當他們的研究結果發表的時候，University of Chicago in Illinois 有位 Vincent Lynch 教授，其實驗室也不約而同地發現了大象利用擴軍 TP53 的方法來抑制癌症。
科學研究像接力賽，總是要能夠傳到下一棒，才是好的研究結果。而在今年，在《Cell Report》期刊上，Vincent Lynch 實驗室又接著發現，除了 TP53 基因，大象基因體還默默擴充了另一隻能響應 p53 蛋白質的抗癌大軍：LIF6，全名是 leukemia inhibitory factor 6。
Lynch 教授的實驗室發現，大象有七到十一組額外的 LIF 基因，但其中絕大多數都少了 5’-UTR、或是第一個 exon，導致大象基因體內的 LIF 基因雖然勢眾，卻似乎都只是擺著好看的花瓶。但在這些花瓶裡面，卻有個 LIF6， 仍然保有被轉錄再轉譯成為一個有用的蛋白質的潛力。經過分析，LIF6 基因能夠直接受到 p53 蛋白質的調控而大量表現，LIF6 蛋白質於是接著去執行細胞凋亡的功能，讓有變成癌細胞危機的細胞，能夠極早被阻止而凋亡。
有趣的是，LIF6 基因一剛開始的時候，應該也是跟其他「花瓶」般的 LIF 分身一樣，並沒有什麼功能。但是，大約在五千九百萬年前，當大象在演化史上正要開始體型逐漸演化成大型動物的時候，LIF6 基因從死裡復活，重新有了功能，並且變成了 p53 蛋白活化訊息的最好幫手。
於是，靠著多組的 TP53，以及 p53 蛋白質的好幫手 LIF6，大象雖然體型大又活得長，卻一點也不受癌症所擾呢。
原始論文：
關於大象有多組 TP53 基因：
- Abegglen LM et al. Potential Mechanisms for Cancer Resistance in Elephants and Comparative Cellular Response to DNA Damage in Humans. JAMA. 2015 Nov 3;314(17):1850-60. doi: 10.1001/jama.2015.13134.
- Sulak M et al. TP53 copy number expansion is associated with the evolution of increased body size and an enhanced DNA damage response in elephants. Elife. 2016 Sep 19;5. pii: e11994. doi: 10.7554/eLife.11994. Erratum in: Elife. 2016 Dec 20;5
關於大象 LIF6 基因：
Vazquez JM et al. A Zombie LIF Gene in Elephants Is Upregulated by TP53 to Induce Apoptosis in Response to DNA Damage. Cell Rep. 2018 Aug 14;24(7):1765-1776. doi: 10.1016/j.celrep.2018.07.042.
關於罹患癌症的壞運氣：
Tomasetti C, Vogelstein B. Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions. Science. 2015 Jan 2;347(6217):78-81. doi: 10.1126/science.1260825. PMID: 25554788
參考資料：
- Peto R, Roe FJ, Lee PN, Levy L, Clack J. Cancer and ageing in mice and men. Br J Cancer. 1975 Oct;32(4):411-26.
- Baxter E.W. Milner J. p53 regulates LIF expression in human medulloblastoma cells. J. Neurooncol. 2010; 97: 373-382
- Caulin A.F. Maley C.C. Peto’s paradox: evolution’s prescription for cancer prevention. Trends Ecol. Evol. 2011; 26: 175-182
- Hu W. Feng Z. Teresky A.K. Levine A.J. p53 regulates maternal reproduction through LIF. Nature. 2007; 450: 721-724
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作者：駱宛琳 美國聖路易華盛頓大學（Washington University in St. Louis）免疫學博士，從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。
