【探索16-8】移花接木可回天──談「移植醫學」

講師｜臺大醫院肝膽外科主治醫師 何明志
撰文｜沈君宜

綠野仙蹤是很多人耳熟能詳的故事：稻草人、錫人、獅子陪著桃樂絲一同闖天涯，他們分別都有個願望──得到需要的器官。稻草人缺了腦袋，錫人沒有心臟，獅子則丟失了勇氣；他們心心念念的便是能找到萬能的奧茲國魔法師，把需要的器官「種」進去。

●前仆後繼的移植嘗試

如今，如此奇幻的情節不再專屬於童話，而是在移植外科真實上演。器官移植所能處理的狀況繁多，不僅是直觀的「器官損壞」。例如先天性代謝疾病「甲基丙二酸血症」，因缺乏正常代謝支鏈胺基酸的酵素，導致患者體內的甲基丙二酸堆積。這使得他們生活大幅受限，即便平日飲食亦步亦趨，若遇上生病、感染，胺基酸代謝速率增加時，仍可能出現急性症狀。有意思的是，肝臟移植竟是解方之一：肝臟這個大型器官中，具有大量的酵素，自然也包含了所缺乏的種類。

如此說來，假使綠野仙蹤裡的錫人得到好心的稻草人贈與的一顆心臟，是否就可以完成心願了？可想而知，答案絕對複雜許多。器官離體後如何不損壞？兩個不同個體的器官，大小是否符合？器官功能如何？會否有細菌或病毒隨著器官被植入體內？還有最重要的----植入的器官可以存活嗎？

「移植」的概念實際上談不上先進。古籍《列子》中，早已有過換心的想像。若論醫學史，早期成功者多是相對容易的組織移植。器官的移植複雜得多；血流是器官的衣食父母，血管的連接在在考驗著技術。直到1902年，奧地利外科醫師才首次嘗試將狗的腎臟移植到人體內，術後器官存活了五天。雖未能長時間運作，這個拓荒手術卻有其指標性的意義：它顯示了器官在離體後，不見得會無可避免地走向凋亡。

為了克服血管連接不彰的問題，一位法國醫師轉而向繡花師傅請益，再輔以動物實驗，開發出「吊起血管截面三個角」的縫合方式，可以避免血管前後壁的黏連。這個新方法的發表捲起一陣旋風，器官移植的諸多嘗試霎時興起；外科醫師熱衷於將山羊或豬隻的腎臟移植到腎衰竭病人體內、將早夭嬰兒的腎臟移植到猴子體內，或是把猴子的腎臟移植到身形較小的女性身上。這理應是移植醫學春風得意的時期，迎來的卻是一次次的挫敗。單單曉得器官能離體存活、熟悉接血管的技術，顯然仍舊無法撐起移植醫學大業。1910年以後，原本躍躍欲試的醫生們心灰意冷，不再積極嘗試器官移植了。

●槍林彈雨中的轉機

第二次世界大戰的開打，卻為移植醫學帶來了革命性的變化。大量軍人的刀槍傷以及傷燙傷，使皮膚移植的需求倍增。在腥風血雨中，美國的軍醫穆里醫師（Dr. Joseph Murray）注意到一個現象：若移植的皮膚來自病人自己，幾乎都可長期存活；如果使用別人的皮膚，成功率則大減。微觀來看，成功的案例中，血管幾乎在七日內都已經長到移植的皮膚內。一週後，外來皮膚的周邊出現一些嗜中性白血球；但在兩週時，皮膚已經癒合，發炎反應也逐漸消退。失敗的案例也非沒有血管新生，但隨即出現的是大量的白血球浸潤；同樣事隔兩週，移植皮膚已經死亡。若不信邪的再次嘗試，浸潤出現的更早也更劇烈，皮膚可能只撐得了一週。

由這些觀察中，穆里醫師認為，移植的排斥和免疫細胞的浸潤有關，且是有記憶性的。接續的動物研究中，「遺傳」扮演的角色也浮上了檯面。相同品系的老鼠可以互相移植皮膚而不會排斥，不同品系者則不然。若跨A與B品系繁殖出的後代，則可以接受兩方的皮膚而不產生排斥；但 AxB 的老鼠，若將皮膚移植給純種的A或B鼠，都會出現排斥。

此後，器官移植脫離了「盲種」的時代。同種的移植成為主流，甚至捐贈者與受贈者的血型也被納入考量；進一步而言，有親屬關係者的移植，也是提高器官存活率的方法之一。小心選擇下，美國出現了第一例的同卵雙胞胎活腎臟移植。

●又愛又恨的免疫機制

一般我們將器官來源分為自體移植（autograft）、同系移植（isograft）、同種移植（allograft）、異種移植（xenograft）；可想而知，自體移植與同系移植最易成功，但如此一來移植器官來源大大受限。平時為我們抵禦微生物等外來病原侵襲的免疫系統，此刻實在令人苦惱，成了妨礙移植的搗蛋鬼。

好在針對免疫系統的研究從未停歇。1948年起的十年中，科學家發現了主要組織相容性複合體（Major histocompatibility complex，簡稱 MHC），也解開了免疫系統分辨「自我」與「非我」的關鍵。這種分子位於細胞表面，每個個體都有其獨特的 MHC 標記。第一型 MHC 存在於體內所有細胞，當細胞可能受感染時，細胞內的抗原被裂解成片段，與第一型 MHC 結合並表現在細胞膜上；當殺手T細胞（CD8）辨識出此抗原，便啟動免疫反應殺死受感染的細胞。第二型 MHC 則專屬於巨噬細胞、樹突細胞、B細胞；這些細胞由外攝入抗原並裂解，再呈現於細胞表面，活化輔助T細胞（CD4）。

急性排斥的直接與間接路徑就建立在這兩種 MHC 分子上。直接路徑中，異體器官上的第一型 MHC 被辨識為未來物；間接路徑中，外來器官被分解為抗原片段，透過第二型 MHC 被呈現，而啟動免疫。除此之外，有些案例在數鐘頭內發生「超急性排斥」：這類型的排斥反應大多發生在 ABO 血型不符、反覆輸血、多次懷孕的病人上。這群病人接觸過較多外來抗原，體內原本就存在諸多抗體；此時倒霉的外來器官不過剛剛進入體內，就被視為「壞蛋」群起攻之。當然，「慢性排斥」也是存在的。它所產生的原因其實是急性排斥機制的緩慢持續進行，難以預料且不易處理。

剩下的課題便是如何避免與降低排斥反應了。雖說光是 MHC 的變異就十分多樣，即便是親戚中尋找，也難以找到完全相符的配對。但每多一個 MHC 位置不吻合，移植物失敗的機率便上升10~15%，是故組織相容性測試依舊舉足輕重。另外，細胞毒殺試驗也可以排除掉體內已存有抗體的配對，避免超急性排斥的發生。

●扭轉乾坤的抗排斥藥物

事前準備固然重要，但茫茫人海中要找到配對相符的人談何容易；抗排斥用藥的戲份隨之上場了。謔稱「美國仙丹」的類固醇，可以抑制發炎反應的產生，影響幾乎每一種免疫細胞。但月亮臉、水牛肩這些讓人聞之色變的副作用也如影隨形。科學家轉而向T細胞下手，T細胞多株抗體可以減少T細胞的作用，至今仍用在較困難的排斥案例中。而後，針對成熟T細胞表面分子 CD3 的單株抗體 OKT3 也上市了。但可能伴隨而來的是惡名昭彰「細胞激素釋放症候群」，大量死亡的T細胞釋出細胞激素，短時間內便激化系統性發炎反應。而反覆使用後，藥物效果也會漸減。種種因素之下，只得黯然下架。

現今許多抗排斥藥都與輔助 T 細胞分泌之 IL-2 分子不脫干系。IL-2 除了回頭刺激輔助 T 細胞本身的增生之外，在殺手 T 細胞分化與繁殖中也有其角色。抗排斥藥旨在佔領 IL-2 受體結合位，以阻斷下游的反應。現今最廣為使用的則是Cyclosporin及Tacrolimus；它們的出現大幅提升了移植的成績，也是當今唯二可依單獨使用的抗排斥藥，直接阻斷了細胞內 IL-2 的合成。雖然Cyclosporin仍有影響腎功能、毛髮增生、牙齦肥厚等副作用，Tacrolimus 也常造成血糖過高，此二藥物仍有舉足輕重的地位。另外，MMF 則直接阻斷細胞週期，減少 T 細胞的增殖，不失為另種選擇；但因為特異性差，也有明顯腸胃道副作用。

雖然抗排斥藥並非完美，卻是將移植變成醫療上可行選項的大功臣。累計至今，肝移植成功率達70%以上，造福許多肝硬化、無法切除肝腫瘤的病人。

●仍有一個夢──移植醫學的未來

不得不提的是，器官的來源如此有限，許多病人望穿秋水卻等不到移植的機會。醫生們於是想到了諸多彌補的方法，也在克服排斥上尋求更多突破。例如，以往認為必然產生超急性排斥的 ABO 血型不相符之器官移植，如今也找到克服的秘訣。超急性排斥的關鍵在於已存在的抗體，科學家的腦筋便動到「血漿置換」之上了----使用不具有 A 或 B 抗體的 AB 型血血漿，置換掉原本具有抗體的器官受贈者血漿，使得不同血型移植的成功率後來居上，與同血型者無異。其中兩歲以下幼兒原本抗體的表現就不強，甚至無須動用血漿置換便可以成功。這個突破無疑又是等候器官的病人之一大福音。

移植醫學的發展，使以往認定的絕症病人有了一線曙光。將來，是否有機會讓器官受贈者脫離免疫抑制劑？「免疫耐受性」的概念近期廣受討論。透過調節T細胞抑制T細胞的功能，或是放射線破壞骨髓或胸腺細胞重新作免疫細胞選擇，均是實驗的方向。

移植醫學團隊的夢想，不外乎此：希望將來任何一個好心的稻草人願意捐贈器官時，受贈的錫人都能夠欣然地接受。

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本文整理自：105/12/3 由何明志醫師在臺大思亮館國際會議廳所主講之「稻草人、錫人和膽小獅的願望 ─ 談「器官移植」」演講內容。