死後所發生的事:死而復活的基因

■你想過死後會發生什麼事情嗎?是像在半路拋錨的汽車,在引擎停止運轉之後,轟隆一陣就停在半路上再也無法動嗎?大部分人的臆測可能都會和拋錨故障的汽車相去不遠,但最近一篇由美國西雅圖華盛頓大學,Peter Noble博士帶領的研究團隊,卻發現事情沒有這麼單純。

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撰文|駱宛琳

不單是人類,地球上的動物都可以視作極其複雜的生物體。要讓一個生物體能夠正常運作,要靠生物體內各個不同的系統、生理機制之間協調合作。而各系統間要合作無間,是繁不勝數的生理機轉藉由調控數以千計的基因,讓它們在恰當的時間、恰當的細胞組織內表現,而且表現量還得恰到好處。只有這麼多的「剛剛好」都被精準調控了,生物體的恆定性才能夠穩定地日以繼夜運作下去。

自然演化長長的時間裡,讓生物體內各基因可以「天時、地利、基因和」的找到最恰當的平衡點,而穩穩當當的架構起生物體內恆定性。但是,當個體一旦衰亡死去,生物體內這個複雜的網路脈絡又會如何發展呢?Noble博士覺得藉由研究個體死亡之後,生物體內恆定性自然、逐步瓦解的「命運」,或許可以提供一個有趣的視角來幫助我們了解,生物內層層疊疊的調控機制是如何被架構出來的。於是,他們選定用斑馬魚與老鼠來進行實驗。

研究人員利用人工方式讓斑馬魚與小鼠在失溫下死亡之後,再將實驗動物放回其飼養環境,然後研究死亡後不同時間點的基因表達是不是有什麼不同。研究人員首先注意到,在死亡之後,有些特定功能的基因反而會被重新活化。大部分被活化的基因都在實驗斑馬魚與實驗小鼠死後半小時之內,這或許可看作一層又一層的調控機制逐步失調所造成的。但令人驚訝的是,有些基因在更後面的時間點被再次啟動。以小鼠為例,在小鼠死亡二十四小時與四十八小時的時候,都有特定的基因在這些特定的時間點被再次啟動。而且,分別以小鼠與斑馬魚為模型所得到的實驗結果都相當類似,可見這些「死後才又復生」的基因不是被隨機被選中,而是有些生理環境的特徵讓這些基因能夠重新被活化。

那又是哪些基因呢?被活化的基因有些跟細胞在遭遇生存壓力時會被啟動的機轉有關,有些跟細胞凋亡有關,另一大類則是免疫反應、發炎反應相關。生物個體死亡之後,體內環境的營響與氧含量都因而匱乏,而這已足夠啟動一些跟生存壓力有關的基因活化,也自然會讓多數的細胞走向細胞凋亡。死後的個體或許更像個微生物培養缸,想想與生物體共生的細菌可謂多如繁星。因而,在生物體失去原本平衡好好的調控機制之後,可能因為「還活著」的細胞偵測到這些微生物,也可能因為原本「抑制」體內免疫反應對這些微生物展開攻擊的調控機制被先一步瓦解,使得發炎反應與免疫反應相關的基因,在個體死後可以被大量表現。但這些基因都不太讓人意外。

真正讓研究人員與科學界吃驚的是,許多跟胚胎時調控發育的基因,還有在癌細胞上被大量表現的基因,也被活化了!這或許在個體死後的體內環境,跟生命之始胚胎早期的環境很類似,因此才讓這些基因被再次重新啟動。而死後被活化的「癌症相關基因」也讓人極感興趣。一直以來,接受器官移植的病人,得到癌症的機率比一般人要高。雖然,有很多其他複雜的病況必須得一併考慮,但會不會也因為在個體死後,這些癌症相關的基因又被啟動而有關呢?

但,Noble博士的研究也引發兩極論戰,而最主要被挑戰的觀點都在實驗分析上。在實務操作上,要比較哪些基因被大量表現,通常都會用某個在各類不同細胞都被常態表現,而且表現量相對穩定的RNA來當作基礎點,再將各個基因所表現的RNA量與之相較。但這常用的方法,在當細胞內大部分的RNA都被降解之後是不是還適用呢?雖然疑慮的聲音不斷,Noble博士則認為,如果單純因為某些基因產物比較不穩定而出現這些結果,那麼「死後復生」的基因在表現時間點上,應該要相當統一。但相反的,每個基因在個體死後被大量表現的時間點都不一樣,顯示這些被重新活化的基因,並不是只是因為基因產物「比較穩定」。而且,像是只有在胚胎早期才被活化的那些基因,在成熟個體上一般可是被長期抑制的,但卻在個體死後又被重新活化了。在Noble博士的研究被正反兩面廣泛討論的同時,也提供科學界一些思考新角度!

原始論文:Alexander E Pozhitkov, Rafik Neme, Tomislav Domazet-Loso, Brian Leroux, Shivani Soni, Diethard Tautz, Peter Anthony Noble. Thanatotranscriptome: genes actively expressed after organismal death. bioRxiv 058305; doi: http://dx.doi.org/10.1101/058305

參考資料:Mitch Leslie. ‘Undead’ genes come alive days after life ends. Science. Jun 22 2106.

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作者:駱宛琳 美國聖路易華盛頓大學(Washington University in St. Louis)免疫學博士,從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。

 

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