【植物研究】在家合成鴉片可能嗎?

鴉片罌粟的花。圖片來源:wiki
鴉片罌粟的花。圖片來源:wiki

撰文|葉綠舒

鴉片(opium)是鴉片罌粟(Papaver somniferum)蒴果的分泌物乾燥後的成品,由或粉紅、或白的罌粟花,花瓣落盡後蒴果形成;工人一般在黃昏採收(參1),用刀子割破蒴果。蒴果的乳白色汁液在夜晚滲出、凝結,因氧化作用轉為褐色。第二天,工人小心的剝下褐色乾燥的片狀物,曬乾或陰乾後,就是鴉片。

鴉片是混合物,裡面的主要成分是嗎啡(morphine),另外還有可待因(codeine)與蒂巴因(thebaine)。

嗎啡在十九世紀初(1803-1805年間)由賽特內爾(Friedrich Sertürner)分離出來;在1827年由默克(Merck)將它商品化。嗎啡的出現,加速了醫療上這類的產品的使用。過去只有鴉片可用的時代,因為容易摻混、造假,造成在治療上使用的困難;現在有了純物質,醫生在控制劑量上變得容易許多。等到1853年伍德(Alexander Wood)發明皮下注射嗎啡後,嗎啡的使用量與範圍變得更廣。

嗎啡。圖片來源:wiki
嗎啡。圖片來源:wiki

從十九世紀到現在,化學合成技術的進步已經使許多天然化合物可以在實驗室中合成;但是,鴉片中的任何成分,嗎啡也好、可待因、蒂巴因也好,還是都要依賴鴉片罌粟為我們生產。難道合成它們,真的是那麼的困難嗎?

其實在1952年,嗎啡的化學合成便已經由Marshall D. Gates, Jr.完成了。要合成嗎啡,總共需要31個步驟,總產量大約只有0.06%。後來在1980年,由Kenner C. Rice以不同的化合物為原料,只用了14個步驟就合成了嗎啡,總產量達到30%(參2)。

後來也有許多不同的實驗室想要改進製程。由於不論是Gates、Rice或是其他的研究團隊,都找不到方法由簡單的化合物開始合成,造成在實驗室中合成嗎啡的成本,比種植罌粟後提取要高;因此這些年來,還是無法放棄罌粟的種植。

既然化學合成這條路似乎不大通,有些研究團隊就開始想利用單細胞生物(細菌、酵母菌)了。過去對罌粟的研究發現,植物可以由酪氨酸(tyrosine)先合成多巴胺(dopamine)與4-HPAA,再進一步合成(S)-Norcoclaurine,接著往下合成(S)-reticuline,然後產生蒂巴因、可待因與嗎啡。

若要使細菌/酵母菌為我們合成嗎啡等化合物,研究團隊需要把這整條路徑上的酵素都一一選殖出來,並將它們放進酵母菌或細菌中。但是植物是真核生物,真核生物的蛋白質常常會有一些不一樣的修飾(modification,發生在高基氏體中),這些修飾的機制在原核生物(細菌)之中經常如附闕如!因此,雖然過去有研究團隊已經可以讓大腸桿菌以甘油(glycerol)製造出中間產物(R,S)-Norlaudanosoline,最後大家還是把眼光放向酵母菌(S. cerevisiae,啤酒酵母)。

加拿大Concordia大學的馬丁教授(Vincent J. J. Martin)的研究團隊,已經在這個題目上鑽研了非常久。2014年他發表了由(R,S)-Norlaudanosoline到中游的dihydrosanguinarine的合成;而另一個研究團隊也在去年發表了由中游到嗎啡在酵母菌中的合成。今年,馬丁教授的團隊再接再厲,將由(R,S)-Norlaudanosoline到中游的(S)-reticuline的所有酵素放到酵母菌中,並順利產生產物:(S)-reticuline(參3)。

到了這一步,事實上要用酵母菌合成嗎啡、可待因、蒂巴因可以說只差臨門一腳了。那一腳呢?原來,由(S)-reticuline到(R)-reticuline還需要三個酵素,而這三個酵素目前還沒有人選殖出來。

一旦選殖出來,並成功在酵母菌中表現後,或許未來要合成嗎啡等化合物,再也不需要種植罌粟;只需要拿出酵母菌,培養若干時間後就可以得到了!

當然,政府機關一定會擔心,因此未來可能會給這些菌株加上可以辨識的遺傳標記,萬一不小心流出才知道是誰搞鬼;另外,應該也會讓這些酵母菌缺少合成某種特別的養分的基因,如此一離開實驗室便無法存活,才能令人放心吧!

其實,在田裡種罌粟也不是沒有危險,在澳洲的塔斯馬尼亞島上的藥用罌粟田,就常常有上癮到不能自拔的小袋鼠(wallaby)闖進田裡過癮呢!(參4)

鴉片罌粟的蒴果與乳汁。圖片來源:wiki
鴉片罌粟的蒴果與乳汁。圖片來源:wiki

參考文獻:
1. Toby Musgrave and Will Musgrave. 2008. 植物帝國:七大經濟綠寶石與世界權力史。序曲文化。
2. Wikipedia. Total synthesis of morphine and related alkaloids.
3.Elena Fossati, Lauren Narcross, Andrew Ekins, Jean-Pierre Falgueyret, Vincent J. J. Martin. 2015. Synthesis of Morphinan Alkaloids in Saccharomyces cerevisiae. PLOS One. DOI: 10.1371/journal.pone.0124459.
4. Barbara Natterson-Horowitz and Kathryn Bowers. 2013. 共病時代:醫師、獸醫師、生態學家如何合力對抗新世代的健康難題。臉譜出版。

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作者:葉綠舒 慈濟大學生命科學系助理教授,科教中心特約寫手,從事科普文章寫作。

 

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