【植物研究】在家合成鴉片可能嗎？
撰文｜葉綠舒
鴉片(opium)是鴉片罌粟(Papaver somniferum)蒴果的分泌物乾燥後的成品，由或粉紅、或白的罌粟花，花瓣落盡後蒴果形成；工人一般在黃昏採收（參1），用刀子割破蒴果。蒴果的乳白色汁液在夜晚滲出、凝結，因氧化作用轉為褐色。第二天，工人小心的剝下褐色乾燥的片狀物，曬乾或陰乾後，就是鴉片。
鴉片是混合物，裡面的主要成分是嗎啡(morphine)，另外還有可待因(codeine)與蒂巴因(thebaine)。
嗎啡在十九世紀初（1803-1805年間）由賽特內爾(Friedrich Sertürner)分離出來；在1827年由默克(Merck)將它商品化。嗎啡的出現，加速了醫療上這類的產品的使用。過去只有鴉片可用的時代，因為容易摻混、造假，造成在治療上使用的困難；現在有了純物質，醫生在控制劑量上變得容易許多。等到1853年伍德(Alexander Wood)發明皮下注射嗎啡後，嗎啡的使用量與範圍變得更廣。
從十九世紀到現在，化學合成技術的進步已經使許多天然化合物可以在實驗室中合成；但是，鴉片中的任何成分，嗎啡也好、可待因、蒂巴因也好，還是都要依賴鴉片罌粟為我們生產。難道合成它們，真的是那麼的困難嗎？
其實在1952年，嗎啡的化學合成便已經由Marshall D. Gates, Jr.完成了。要合成嗎啡，總共需要31個步驟，總產量大約只有0.06%。後來在1980年，由Kenner C. Rice以不同的化合物為原料，只用了14個步驟就合成了嗎啡，總產量達到30%（參2）。
後來也有許多不同的實驗室想要改進製程。由於不論是Gates、Rice或是其他的研究團隊，都找不到方法由簡單的化合物開始合成，造成在實驗室中合成嗎啡的成本，比種植罌粟後提取要高；因此這些年來，還是無法放棄罌粟的種植。
既然化學合成這條路似乎不大通，有些研究團隊就開始想利用單細胞生物（細菌、酵母菌）了。過去對罌粟的研究發現，植物可以由酪氨酸(tyrosine)先合成多巴胺(dopamine)與4-HPAA，再進一步合成(S)-Norcoclaurine，接著往下合成（S)-reticuline，然後產生蒂巴因、可待因與嗎啡。
若要使細菌/酵母菌為我們合成嗎啡等化合物，研究團隊需要把這整條路徑上的酵素都一一選殖出來，並將它們放進酵母菌或細菌中。但是植物是真核生物，真核生物的蛋白質常常會有一些不一樣的修飾（modification，發生在高基氏體中），這些修飾的機制在原核生物（細菌）之中經常如附闕如！因此，雖然過去有研究團隊已經可以讓大腸桿菌以甘油(glycerol)製造出中間產物(R,S)-Norlaudanosoline，最後大家還是把眼光放向酵母菌（S. cerevisiae，啤酒酵母）。
加拿大Concordia大學的馬丁教授(Vincent J. J. Martin)的研究團隊，已經在這個題目上鑽研了非常久。2014年他發表了由(R,S)-Norlaudanosoline到中游的dihydrosanguinarine的合成；而另一個研究團隊也在去年發表了由中游到嗎啡在酵母菌中的合成。今年，馬丁教授的團隊再接再厲，將由(R,S)-Norlaudanosoline到中游的（S)-reticuline的所有酵素放到酵母菌中，並順利產生產物：（S)-reticuline（參3）。
到了這一步，事實上要用酵母菌合成嗎啡、可待因、蒂巴因可以說只差臨門一腳了。那一腳呢？原來，由（S)-reticuline到（R)-reticuline還需要三個酵素，而這三個酵素目前還沒有人選殖出來。
一旦選殖出來，並成功在酵母菌中表現後，或許未來要合成嗎啡等化合物，再也不需要種植罌粟；只需要拿出酵母菌，培養若干時間後就可以得到了！
當然，政府機關一定會擔心，因此未來可能會給這些菌株加上可以辨識的遺傳標記，萬一不小心流出才知道是誰搞鬼；另外，應該也會讓這些酵母菌缺少合成某種特別的養分的基因，如此一離開實驗室便無法存活，才能令人放心吧！
其實，在田裡種罌粟也不是沒有危險，在澳洲的塔斯馬尼亞島上的藥用罌粟田，就常常有上癮到不能自拔的小袋鼠(wallaby)闖進田裡過癮呢！（參4）
參考文獻：
1. Toby Musgrave and Will Musgrave. 2008. 植物帝國：七大經濟綠寶石與世界權力史。序曲文化。
2. Wikipedia. Total synthesis of morphine and related alkaloids.
3.Elena Fossati, Lauren Narcross, Andrew Ekins, Jean-Pierre Falgueyret, Vincent J. J. Martin. 2015. Synthesis of Morphinan Alkaloids in Saccharomyces cerevisiae. PLOS One. DOI: 10.1371/journal.pone.0124459.
4. Barbara Natterson-Horowitz and Kathryn Bowers. 2013. 共病時代：醫師、獸醫師、生態學家如何合力對抗新世代的健康難題。臉譜出版。
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作者：葉綠舒 慈濟大學生命科學系助理教授，科教中心特約寫手，從事科普文章寫作。
