【研究路上】關於臨床試驗那些防不勝防的傷心事

撰文｜駱宛琳

前陣子，在緊張刺激的大選開票時，你注意到新聞畫面下的跑馬燈了嗎？法國新藥臨床試驗發生重大意外，六人住院，其中一人腦死。好幾天過去了，腦死患者不幸過世，但整樁意外的肇因，還是撲朔迷離。

新藥臨床試驗分為三期；第一期臨床試驗的目的很單純，旨在招募健康的志願者來參與，藉由測試不同劑量的研發新藥，來觀察實驗藥物在健康人體內的代謝、吸收等實際狀況，也可以同時觀察實驗藥物是不是具有潛在的副作用。第一期臨床試驗相對於其他階段的試驗要安全與可預期許多，受試過程中的意外事故也罕有耳聞。

而2006年三月，英國倫敦出現一起在第一期臨床試驗中的新藥TGN1412，當時造成六位健康受試者住院，其中至少四人出現多重器官衰竭症候群。TGN1412是一免疫製劑，研發的時候將它設計成針對免疫細胞細胞表面蛋白質CD28的「超級抗體」（Superantigen）。

CD28蛋白質表現在免疫細胞T細胞上；來自CD28的刺激訊號，是讓T細胞能夠精確判斷情勢，決定是不是要活化的重要關鍵之一。如果T細胞只接收到從「T細胞受器」（T cell receptors）的訊息，而沒有同時接收到來自CD28的刺激訊息，T細胞就會將這次事件判斷為假警報而不予理會。T細胞必須要同時接收到來自T細胞受器與CD28的刺激才能夠被活化，在雙重訊息把關下，免疫系統才不會看到黑影就亂開槍。

TGN1412這株超級抗體，在結合上CD28之後，可以讓T細胞像是吃了大力丸，跳過「第一訊號」的訊息傳導，直接活化T細胞 。在人類細胞株與動物實驗上，TGN1412都被證明安全性無虞；它可以刺激T細胞增生， 卻不會導致免疫細胞產生大量的、會誘發發炎反應的細胞激素。TGN1412還被發現能夠促使免疫細胞釋放抗發炎的細胞激素，使調節型T細胞增生，抑制免疫反應。在進入臨床試驗前，TGN1412 希望能夠用在兩類患者身上：其一，是受自體免疫系統失調所苦的患者，例如類風濕性關節炎；其二，是體內T細胞常嚴重不足的B細胞慢性淋巴性白血病患者。但沒想到，第一期新藥臨床試驗才一開始，TGN1412就因為預期之外的嚴重事故而緊急叫停。

一轉眼，TGN1412的意外快滿十年了，而新藥臨床試驗又在第一期發生令人震驚的意外。

這次出事的新藥是針對脂肪酸酰胺水解酶（Fatty acid amide hydrolase；習慣上常簡寫成FAAH）所研發的抑制劑BIA 10-2474。一位參與的健康受試者在一月七日接受第一次給藥，在十日出現副作用症狀，並不幸於十七日過世。同時，另有五人住院接受治療，副作用症狀有輕有重。

FAAH在人體內可以將內生性大麻素（endocannabinoids）分解掉。想當然爾，FAAH的抑制劑可以減緩內生性大麻素在體內被代謝掉的速度，而累積的內生性大麻素就可以繼續「發揮其所長」，活化下游相關的生理機轉，影響疼痛、情緒、食慾，甚至肌肉運動的控制。

研究人員曾嘗試開發大麻素激化物（cannabinoid agonists），希望利用外生性的大麻素作用在整個中樞神經系統，來治療慢性疼痛。但是，此一策略卻不甚順利，因為要純化出能夠發揮具有藥理作用療效，卻又不至於有過多副作用的化合物，實在是難如登天。也因此，研究人員轉而將焦點放到了FAAH上。尤其是在慢性疼痛的臨床治療上，包括因神經元受損而導致的神經病變疼痛，都一直對FAAH抑制劑的開發寄予厚望。

不若外生性大麻素以「人海戰術」之姿作用在整個中樞神經系統上，人體大腦中內生性大麻素系統的調控要精緻許多，內生性大麻素的合成是走「完全客製化訂單」模式。也就是說，大腦只有在有需要的時候，才會啟動內生性大麻素的合成；而且，在這調節模式下合成的內生性大麻素可以非常專一地在需要的「時間」與「腦內區域」被釋放。而這也讓內生性大麻素的訊息傳導路徑成為新藥開發目標的最佳候選角色。抑制FAAH，就能夠抑制內生性大麻素被水解而代謝，進而微調內生性大麻素訊息傳導相關的生理反應。

而這次出事的BIA 10- 2474，是一FAAH抑制劑，原本計劃徵求128位健康成年人（18到55歲）參與第一期臨床實驗。出事前，臨床試驗已經進行一段時間，並且在已接受給藥的八十人中，並沒有觀察到重大的副作用。但一月出事的六位受試者是第一批接受多次給藥，並且給藥劑量也高於之前的受試者。目前，相關資訊仍然不多，到底是哪一個環節出錯仍有待相關單位與研究學者的投入。

BIA 10-2474並不是臨床上被研發出來的第一支FAAH抑制劑，其他國際大藥廠，像是默克與輝瑞也都曾主持過相關的新藥臨床試驗，並且沒有出現過類似的副作用；暗示微調大腦裡內生性大麻素的濃度，在過往臨床經驗上，或許不至於有重大副作用。但在調查前結果明朗前，所有的假設畢竟只是揣想，真相如何，只能等待抽絲剝繭後的結果了。

參考資料：
1. Declan Butler& Ewen Callaway. Scientists in the dark after French clinical trial proves fatal. Nature News. 18 January 2016.
2. Martin Enserink. More details emerge on fateful French drug trial. Science. 16 January 2016.
3. Martin Enserink. What we know so far about the clinical trial disaster in France. Science. 15 January 2016.
4. Fowler CJ. The Potential of Inhibitors of Endocannabinoid Metabolism for Drug Development: A Critical Review. Handb Exp Pharmacol. 2015;231:95-128. doi: 10.1007/978-3-319-20825-1_4. Review. PMID: 26408159
5. Lau BK, Vaughan CW. Targeting the endogenous cannabinoid system to treat neuropathic pain. Front Pharmacol. 2014 Mar 3;5:28. doi: 10.3389/fphar.2014.00028. eCollection 2014.

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作者：駱宛琳　美國聖路易華盛頓大學（Washington University in St. Louis）免疫學博士，從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。