苯炔

苯炔 (benzynes)
國立臺灣師範大學化學系碩士生 薛園馨

苯炔 (benzynes) 是苯環上一個雙鍵藉由脫去反應 (elimination reaction)，得到帶有兩個雙鍵一個三鍵的六員環高活性分子，因六員環構型關係，本來鍵角應該是 180 度的三鍵 SP 混成軌域被扭曲而遠小於180度，這強大的角張力 (angle strain) 讓苯炔的三鍵性質變弱，在化學家的眼中苯炔更像是兩性離子 (zwitterion) 或雙自由基 (biradical) 的分子，而紅外光譜學 (infrared spectroscopy) 也佐證了這個現象，Rasziszhewski 教授在 1992 年發表在國際期刊¹ 上測出來苯炔的紅外光譜是在 1846 cm^-1，鍵能比三鍵 (~2250 cm^-1) 弱很多，而其如 NMR、UV 等光譜學都有類似結果，而這項性質被化學家廣泛應用在各種合成策略上，如親核加成、[4+2] 或 [2+2] 的環加成 (cycloaddition) 反應或插入反應 (insertion reactions) 等等。

苯炔的發現一開始是 Bachmann 教授的假設，因為他們實驗室想要大量生產苯基苯 (biphenyl)，於是他們在沸騰的氯苯加入金屬鈉進行伍茲反應 (Wurtz coupling)²，他雖然得到了苯基苯，但更多的是意料之外的產物 1,2-雙苯基苯 (1,2-diphenylbenzene)、聯伸三苯 (triphenylene)，這只能用自由基來解釋，於是 Bachmann 教授遍假設了一個中間體，苯環上帶有雙自由基的中間體 I。

圖一、1,2-雙苯基苯、聯伸三苯、與苯炔雙自由基共振式 I。（作者繪製）

接下來是諾貝爾獎得主格奧爾格．維蒂希 (Georg Wittig) 和他的學生在 1 號位有鹵素取代的苯環加入苯基鋰的反應中發現氟苯速率最快，這與親電取代反應速率相反（碘>溴>氯>氟），因此他們假設了一個雙極 (dipolar) 中間體 II 來解釋這個結果³，最後提出苯炔結構強而有力的證據是麻省理工 John D. Roberts 教授，他的團隊利用 ¹³C 同位素標定氯苯上的 1 號碳，藉由加強鹼以及液氨的條件下得到兩個 1:1 的產物，證明了苯炔的共振式 III（圖二）。

圖二、同位素實驗與苯炔共振式。（作者繪製）

由於苯炔的高活性與無法純化的特性，在使用苯炔合成策略的時候往往要一鍋化，現今合成苯炔的方法是利用脫去反應，依官能基的不同又有分：

[1] 鹵苯加強鹼脫去一分子的鹵化氫（式一），其缺點是要加入強鹼可能破壞其他官能基或產生副反應。

[2] 含三甲基矽基與三氟甲磺酸基的苯環加入氟試劑，利用氟負離子與矽形成矽氟鍵，碳上孤對電子回推脫去三氟甲磺酸形成苯炔，此條件是較溫和合成苯炔的條件。⁴

[3] 利用六氫狄耳士-阿德爾反應 (hexadehydro Diels-Alder reaction, HDDA) 合成苯炔，優點是起始物製備簡單。⁵

苯炔的應用有很多，利用其共振式中有兩性離子的形式，他可以被親核試劑攻擊，也可以攻擊親電試劑，再加上利用官能基電子效應與共振效應更可以控制其立體化學（圖三），其中親核試劑可以是鋰試劑、銅試劑、格里納試劑等等，想在苯環上接上支鏈，苯炔是一個很不錯的合成策略。

圖三、苯炔加成反應示意圖。（作者繪製）

苯炔另外一個很著名的應用是可以在狄耳士-阿德爾反應中當親二烯物 (dienophile)，在利用帶有鹵素與可以當好離去基的三氟甲磺酸基的苯環加入 1,3-雙苯基異苯并呋喃 (1,3-diphenylisobenzofuran) V，加入正丁基鋰可以一鍋化的得到帶有環氧化官能基的蒽VI（圖四）。⁶

圖四、苯炔當親二烯物的合成實例。（作者繪製）

苯炔化學已經是一個被廣泛討論的化學，其應用並不只有以上所提的兩個例子，在許多藥物、全合成上也是一種合成利器，如 dynemicin A 是一種從印度土壤中分離出來的天然物，也是一種抗癌藥物，其全合成便要利用到苯炔的化學，如圖五所示：溴化物 (VII) 與有機鋰試劑 (LTMP) 反應後，會先形成具有苯炔結構的中間體，再經過加成反應後得到中間產物 (VIII)，之後再經多步合成可以得到目標產物 dynemicin A。由此例可以證明利用苯炔快速地建立多環產物是非常棒的選擇。⁷

圖五、苯炔結構應用在天然物 dynemicin A 的合成中。（作者繪製）

參考文獻

1. Radziszewski, J. G., Hess Jr, B. A., & Zahradnik, R. (1992). Infrared spectrum of o-benzyne: experiment and theory. Journal of the American Chemical Society, 114(1), 52-57.
2. Bachmann, W. E., & Clarke, H. T. (1927). THE MECHANISM OF THE WURTZ-FITTIG REACTION1. Journal of the American Chemical Society, 49(8), 2089-2098.
3. Wittig, G. (1942). Phenyl-lithium, der Schlüssel zu einer neuen Chemie metallorganischer Verbindungen. Naturwissenschaften, 30(46), 696-703.
4. Tadross, P. M., & Stoltz, B. M. (2012). A comprehensive history of arynes in natural product total synthesis. Chemical reviews, 112(6), 3550-3577.
5. Hoye, T. R., Baire, B., Niu, D., Willoughby, P. H., & Woods, B. P. (2012). The hexadehydro-Diels–Alder reaction. Nature, 490(7419), 208-212.
6. Matsumoto, T., Hosoya, T., Katsuki, M., & Suzuki, K. (1991). New efficient protocol for aryne generation. Selective synthesis of differentially protected 1, 4, 5-naphthalenetriols. Tetrahedron letters, 32(46), 6735-6736.
7. Shair, M. D., Yoon, T. Y., Mosny, K. K., Chou, T. C., & Danishefsky, S. J. (1996). The total synthesis of dynemicin A leading to development of a fully contained bioreductively activated enediyne prodrug. Journal of the American Chemical Society, 118(40), 9509-9525.