沃爾夫重排反應

沃爾夫重排反應 (Wolff Rearrangement)
國立臺灣師範大學化學系四年級 趙崇瀚

沃爾夫重排反應 (Wolff rearrangement) 是以德國化學家 Ludwig Wolff 所命名，其在 1902 年首先發現將重氮苯乙酮 (diazoacetophenone) 與氧化銀及水進行反應，會得到苯乙酸，而若是反應的過程中有氨的存在，則會產生 2-苯基乙醯胺。（圖一）然而在當時，沃爾夫重排反應尚未被明確地定義，其反應的機制亦未明瞭，原因是此種反應的反應物 $$\alpha$$-重氮酮類化合物 ($$\alpha$$-diazo ketones) 仍缺乏有效地合成方法。直到 1930 年代已經有辦法合成出 $$\alpha$$-重氮酮類化合物之後，沃爾夫重排反應才被進一步地研究探討。

圖一、1902 年 Wolff 將重氮化合物進行最早的沃爾夫重排反應（圖片來源:作者繪製）

所謂的沃爾夫重排反應指的是將 $$\alpha$$-重氮酮化合物轉化成烯酮 (ketenes) 及其衍生物的化學反應，其中在有機合成上最常見的應用便是將烯酮化合物進行親核性加成反應，而 Wolff 當初所觀察到的苯乙酸、2-苯基乙醯胺即是水、氨進行親核性加成反應的產物。此外，烯酮化合物也常與烯類化合物進行 $$[2+2]$$ 環化加成反應 (cycloaddition)。該總反應式如下：（圖二）

圖二、以沃爾夫重排反應形成烯酮及其衍生物的總反應式（圖片來源:作者繪製）

在深入討論沃爾夫重排反應之前，我們必須先了解反應物 $$\alpha$$-重氮酮化合物的製備方式，主要的合成方式有以下三種：

$$(1)$$ 將重氮甲烷 (diazomethane) 與醯氯進行反應，即可產生 $$\alpha$$-重氮酮化合物，但由於反應過程會產生鹽酸  $$\mathrm{(HCl)}$$，可能會使 $$\alpha$$-重氮酮化合物反應成其他的化合物，因此在反應的過程可以加入如三乙基胺 (triethylamine) 或是多一倍當量的重氮甲烷即可將鹽酸消耗掉，以確保 $$\alpha$$-重氮酮化合物生成，而此一反應被稱為 Arndt–Eistert synthesis（圖三）。

圖三、以 Arndt–Eistert synthesis 合成 $$\alpha$$-重氮酮化合物（圖片來源:作者繪製）

$$(2)$$ 將具有羰基的醯胺化合物 (keto-amides) 在醋酸中與三氧化二氮 $$\mathrm{(N_2O_3)}$$ 進行反應，再將其產物與甲醇鈉在甲醇中進行反應後可得到 $$\alpha$$-重氮酮化合物，此合成方法為達金－維斯特反應 (Dakin-West reaction)。（圖四）

圖四、以 Dakin-West reaction 合成 $$\alpha$$-重氮酮化合物（圖片來源:作者繪製）

$$(3)$$ 將 1,3-二酮類化合物在鹼性條件下與對-甲苯磺醯疊氮 (tosyl azide) 反應，接著在弱酸環境下分解可產生 $$\alpha$$-重氮酮化合物，此合成方法為 Regitz diazo transfer。（圖五）

圖五、利用 Regitz diazo transfer 合成 $$\alpha$$-重氮酮化合物（圖片來源:作者繪製）

對於沃爾夫重排反應的反應物 $$\alpha$$-重氮酮的合成方法有所了解後，我們可以開始討論其反應機構，然而反應機構仍有許多部份有待定論，但目前可以確定的是；化學家一致認為此反應是經由連續性 (concerted) 及逐步性 (stepwise) 兩種競爭的機制所完成。

考慮以下的例子：（圖六）由於單鍵能夠自由旋轉，$$\alpha$$-重氮酮的 $$R^1$$ 及 $$R^2$$ 兩個基團可能採取 $$s-(Z)$$ 及 $$s-(E)$$ 兩種構型（不同於共振式代表電子分布的不同，只是基團在空間中所處的位置不同，依舊是同一種化合物），其中 $$s-(Z)$$ 構型會進行連續性的步驟，首先氧上的電子回推至碳上，引發 $$R^1$$ 整個基團遷移至與 $$R^2$$ 相同的碳上並釋出氮氣，最終形成烯酮化合物。而若是 $$\alpha$$-重氮酮的 $$R^1$$ 及 $$R^2$$ 基團是 $$s-(E)$$ 構型，則會先形成碳烯中間體，再進行逐步性的反應。

圖六、Wolff rearrangement 逐步性反應的反應機構（圖片來源:作者繪製）

經由 $$s-(E)$$ 構型所形成的碳烯中間體 (carbene 1)，其 $$R^1$$ 基團可能直接遷移至 $$R^2$$ 所在的碳上，並使其孤電子對回推，最終形成烯酮化合物。此外，碳烯中間體 (carbene 1) 亦有可能先形成具三員環結構的環氧乙烯，由於環氧乙烯具有反芳香性質，並不是很穩定，其可能打開其環型結構形成另一種碳烯中間體 (carbine 2) 或變回原本的碳烯中間體 (carbene 1)，而 carbene 2 的 $$R^2$$ 基團遷移至 $$R^1$$ 所在的碳上，並使其孤電子對回推，亦會形成相同的烯酮化合物。（圖七）

圖七、Wolff rearrangement 逐步性反應的反應機構（圖片來源:作者繪製）

沃爾夫重排反應可經由加熱、照光或是以過渡金屬催化的方式所引發，其中以過渡金屬催化的方式較為便利。由於以加熱方式進行此反應必須使反應在相當高溫的環境進行，危險性相當高，而若以照光方式進行，對於某些特定照光會分解的產物亦是相當不利。故在經費許可之下，多數的化學家會希望是以金屬催化的方式使反應進行。然而不同於常見的類碳烯金屬反應，銠金屬及鈀金屬並無法進行，最容易進行沃爾夫重排反應的金屬為銀 (I)，可以氧化銀或苯甲酸銀作為銀離子 $$\mathrm{(Ag^+)}$$ 的來源。

參考文獻

1. Kürti, L. & Czakó, B. (2005). Strategic applications of named reactions in organic synthesis. P494-495
2. Wolff Rearrangement — Organic Chemistry Portal. http://www.organic-chemistry.org/namedreactions/wolff-rearrangement.shtm
3. Ludwig Wolff — https://en.wikipedia.org/wiki/Ludwig_Wolff
4. Wolff rearrangement — Wikipedia. https://en.wikipedia.org/wiki/Wolff_rearrangement#Stereochemistry_of_.CE.B1-diazo_ketones