喜樹鹼（II）

喜樹鹼（II）
國立台灣師範大學化學系林明楠博士生/國立台灣師範大學化學系葉名倉教授責任編輯

結構與活性關係（SAR – Structure-activity relationship）

 從生物活性研究發現，若在位置7，9，10和11有取代基改變可以增加喜樹鹼的生物活性和物理性質，如效力和代謝的穩定。其中擴大的一個亞甲基環內酯也被證實可增強其活性，如在homocamptothecin。而取代基在12和14號位置則會導致其生物活性下降。

A和B環之修飾
烷基取代

在第7位有烷基取代之衍生物，研究顯示具有增加細胞毒性，如乙基（C₂H₅）或亞甲基氯（CH₂Cl），這些基團能夠與DNA作用。它也顯示，在增長碳鏈的長度，可增加化合物的親脂性，使得在人體血漿中更穩定。其它7號為喜樹鹼類似物，如：silatecans和karenitecins。由於他們7號位置都具有矽烷基，除了增加細胞毒性外也增加脂溶性。Silatecans或7位矽基喜樹鹼顯示可降低藥物和血清白蛋白相互作用的穩定性，也可以通過血腦障壁。DB – 67是一種10位羥基衍生物，其中最具活性的是silatecans。BNP1350屬於karenitecins系列且具有細胞毒性，有能力克服耐藥性。還有一個方式可增加喜樹鹼的親脂性，則是在官能基引入脂溶性取代，如亞甲胺基或氧亞胺甲基（oxyiminomethyl）基團，其中最有活性的化合物是氧亞胺甲基衍生物ST1481。然而為克服經由運輸系統造成的抗藥性，7號位置碳鏈上含有氮原子使分子更具有親水性質，例如CKD-602，這是一個有效的拓撲一型抑製劑，成功地克服了不良的水溶解度及喜樹鹼的細胞毒性。 另外，在9號位和10號位具有拉電子基團，如：硝基，溴或氯；10號、11號位置含有羥基都可以增加化合物之生物活性。但是，這些化合物是相對較不溶於水。

六環喜樹鹼類似物
六環喜樹鹼類似物表現出很大的活性。例如亞甲雙氧（methylenedioxy）或亞乙雙氧（ethylenedioxy）連接10號至11號位形成一個五或六元環，從而導致衍生亞乙雙氧物的水溶性上升，且增加活性。研究結果顯示，活性不如亞甲雙氧基，原因是亞乙雙氧類似物的立體因素導致無法和酶進行鍵結。若在第9位再添加氨基、氯或第7位增加氯，可增加細胞毒性，最好方法是在第7位引入一個增加水溶性的取代。其中Lurtotecan符合這些條件，它是一個10，11-亞乙雙氧基類似物，在第7位含有4-methylpiperazino-methylene官能基，在臨床研究已顯示出具有很好生物活性。A環也可以在7和9號之間的位置形成類似10和11位亞甲雙氧取代。Exatecan是一個六環喜樹鹼例子，有一個六元環在7和9位，並且在10位含有甲基，11位有氟取代，它的水溶性比拓撲替康更好。

C和D環之修飾
在抗腫瘤活性上D和C環有重要作用，若更換任何位置的取代將導致細胞毒性試驗的活性下降。

Homocamptothecin

 E環之修飾
在E環的修飾不允許許多結構性轉變，才不至於失去喜樹鹼活性。有可能的改變是將羥基置換成氯、氟、溴因為他們的極化足以穩定酶的複合體。另一個可能的修改是插入一個亞甲基在羥基和內酯之間，使E環產生了7元β-hydroxylactone結構，所謂的homocamptothecin（hCPT）。在喜樹鹼的羥基少了羧基的誘導效應使得內酯非常活躍，其中自由的羥基與topo I跟共價鍵錯合物可以更穩定形式存在；hCPT的E環開環速率變慢並且是不可逆的，在hCPT研究顯示在人體血漿中具有比喜樹鹼更高的穩定性以及更顯著的topo I抑制能力。

請參閱喜樹鹼(I)

參考文獻：
1. http://en.wikipedia.org/wiki/Camptothecin