喜樹鹼（Camptothecin）（I）
喜樹鹼（Camptothecin）（I）
國立台灣師範大學化學系林明楠博士生/國立台灣師範大學化學系葉名倉教授責任編輯
簡介：
喜樹鹼（CPT）是屬於一種具有細胞毒性喹啉類生物鹼，它能抑制DNA拓撲異構酶一（又稱拓撲一）。在1966年M. E. Wall and M. C. Wani利用系統篩選天然物發現其具有抗癌能力。它從中國本土樹的樹皮和莖中分離（喜樹，快樂樹）。喜樹鹼從初步的臨床試驗中發現具有明顯的抗癌活性，但也包括低溶解度及（高）藥物不良反應。由於這些缺點使得藥物合成化學家開發出多種合成喜樹鹼和各種衍生，以增加化學產品效益，且具有良好的效果。其中拓撲替康（topotecan）和伊立替康（irinotecan）這兩個喜樹鹼類似物已獲批准，可用於現今癌症化療上。
結構
喜樹鹼具有五環的平面環結構，其中包括一個吡咯[3,4 -β]喹啉基團（環A，B，C），共軛吡啶基團（環 D）和α-羥基內酯環有一個手性中心位在碳-20（S構型）（E環）。它的平面結構被認為是抑製拓撲異構酶作用的一個最重要因素。
鍵結
喜樹鹼能結合拓撲一和DNA複合物（共價複合物）形成了三元複合，從而穩定整個錯合物結構。這可以防止DNA的重新結紮，由於無法結紮導致DNA損傷最後導致細胞凋亡。而喜樹鹼主要是利用氫鍵和酶跟DNA進行鍵結。最重要的部分結構是E環，它能和三個不同位置的酶相互作用。第一是碳-20上的羥基和天冬氨酸533（Asp533）酶上的側鏈形成氫鍵。第二是它的關鍵是的手性碳中心的構型(S構型)才具有生物活性，而構型R則不具有活性。本內酯則和精氨酸364（Arg364）上的氨基具有兩個氫鍵的鍵結。而D環與胞嘧啶非裂解鏈和穩定的拓撲一 DNA的共價鍵形成複雜的氫鍵鍵結。這氫鍵在D環碳17的羰基和氨基嘧啶環上的胞嘧啶之間。在細胞分裂S期時喜樹鹼的毒性表現主要是單鏈斷裂到雙鏈斷裂的一個轉換結果。
物理和化學性質
在喜樹鹼的內酯環是非常容易水解。開放的環形結構則不具有生物活性，它必須經由封閉環來抑制拓撲一，在許多癌症細胞微環境中，其中以閉環型式在酸性條件下可穩定。而喜樹鹼則是以被動擴散的方式輸送到細胞。細胞傾向於吸收脂溶性物質，從而提高細胞內的累積。然而親脂性可使化合物更穩定，從而減少了內酯水解。喜樹鹼對於人類血清白蛋白（HSA）有相當親和力，特別是羧酸形式的喜樹鹼。然而，內酯環和羧酸之間的平衡形式傾向羧酸。減少藥物跟HSA的相互作用可改善生物活性。
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