合成細胞（Synthetic cell）的鬼斧神工（1）

去年五月間，美國加州聖地牙哥的克萊格·凡特研究所，史密斯和哈欽森兩位科學家宣稱，已在實驗室裡創造了頭一個合成生命。雖然有人不同意他們創造新生命的說法，不過他們在技術操控方面，依然是鬼斧神工的表現。

製造生命的過程

在加州聖地牙哥的克萊格·凡特研究所（J. Craig Venter Institute，JCVI）二樓有相鄰辦公室的史密斯（Ham Smith）和哈欽森（Clyde Hutchison），一邊開門，一邊隨口閒聊。

「哈欽森，你按時間表完成了嗎？」史密斯說。「距離期限只剩十二分鐘囉。」

哈欽森打斷：「不，其實在三個小時前就截止了。」

他們分別在自己的電腦前工作，並沉默了一分鐘之久。兩人都身著綠色短袖襯衫、褐色長褲和黑鞋，儘管他們發誓撞衫只是一個意外。 「市場最終漸趨單調」史密斯說。

如此的對話在這兩人之間幾乎一直沒變；兩人既是朋友，也是合作者，很少會分開。他們是克萊格·凡特研究所裡老練的去氧核醣核酸工匠，這個非營利性的科研組織，是由創建者，一位基因科學家為名。原先來自學術界的這兩個人，因著凡特所提供的資源，以及凡特無可匹敵的推銷術，而追求合成生物學上野心勃勃的研究計畫。凡特認為，這項研究可以加速疫苗生產，以及發展可大量製造燃料前驅物的有機生物。

去年五月，克萊格·凡特研究所的小組宣布，他們已建造了有一百萬個鹼基對的基因組，這是至今用化學合成以及組裝，且能運作的最長去氧核醣核酸，他們並用它來啟動一個細菌細胞。雖然有些科學家在大眾媒體上，不同意這個名為「辛西亞」的微生物，是真正人工合成的，因為這段所謂「合成」的基因序列，是從相關細菌物種攫取而來，而不是一個嶄新的設計，雖然很少人會否認這項工作所展現的高超技術。「能夠合成和整併這麼多的核苷酸，又能不出錯，確實需要像史密斯和哈欽森這種水準的人才」新澤西州普林斯頓大學曾經和史密斯共事的遺傳學家柏特斯坦（David Botstein）說， 「我不認為會有很多人可以做到這點。」

這兩人因他們的前瞻性研究而為人所讚許。史密斯於一九七八年因發現限制酶而與他人合得諾貝爾生理醫學獎，限制酶是一種能在特定位置切割去氧核醣核酸的蛋白質。在七○年代，哈欽森協助頭一個去氧核醣核酸分子的完整定序，並且共同開發定點突變，這種技術使研究人員能對去氧核醣核酸序列進行特定的改變。

史密斯和哈欽森共同發展的方法，協助鞏固了如今分子遺傳學許多工作的基礎。在帕薩迪納加州理工學院的諾貝爾獎得主，也是分子生物學家的巴爾的摩（David Baltimore）說，「他們倆都被認為是科學家中的科學家。」「他們在基礎科學上都做出極重要的貢獻。」

史密斯（左）和哈欽森（右）

現在分別是七十九歲和七十一歲的史密斯和哈欽森，不但是知識上的合作夥伴也是密友。不修邊幅的史密斯，好像罩著哈欽森，經常表現出有點歡樂也有點尷尬的微笑；哈欽森比較深思熟慮、行動精準，產出的結果實在。他們仍然在挑戰他們研究領域的可能未知，同時限制自己坐在辦公桌旁的時間，他們嘗試將大約一半的工作時間花在實驗桌上。哈欽森說，這可以幫助他們「對於什麼是可行的」，保有真實的看法。這使得他們面對老闆有時交代的大膽新目標，顯出得心應手。克萊格·凡特研究所馬里蘭州羅克維爾市分部的合成生物學家葛拉斯（John Glass）說，「就某種層面上而言，他們倆就都像一位七十多歲的博士後研究員。」

三人的公司

史密斯第一次見到凡特是在一九九三年，當時凡特已卓有聲譽。距離他公開挑戰人類基因定序仍有五年，凡特一直工作到一九九二年的美國國家衛生院，已通過了凡特研究小組對去氧核醣核酸片段定序申請的專利。此舉並沒有減低其他科學家與他之間的敵對關係。史密斯說，「凡特常被認為是個渾球。」兩人一次在西班牙一間酒吧共飲，發現彼此擁有兩個共通點：兩人都從醫學起家，並曾在美國海軍服役。凡特邀請當時是約翰霍普金斯大學醫學院教授的史密斯，與朋友出外一起共進晚餐，所有人都喝醉了。「幾乎就在我見到他的第一眼，就喜歡他這個人」史密斯說。

流感嗜血桿菌的基因定序，其中史密斯與同事發現了HindII限制酶。

哈欽森同意協助他們，並寄給史密斯十微克生殖道黴漿菌的去氧核醣核酸。他們用了約兩個月的時間完成了定序。哈欽森說，「我非常高興。」新技術吸引了他，而他經常要他的小組研發更好的方法。 「從一開始，哈欽森便喜歡上高通量（high-throughput）定序法。」曾在北卡羅萊納大學哈欽森研究室工作的一位博士後研究員康拉德（Mike Conrad）說，「他喜歡快速的東西。」

史密斯加入了凡特在馬里蘭州創立的非營利組織基因組研究所（The Institute for Genomic Research，TIGR）之科學諮詢委員會，開始在科學上與凡特合作，儘管學界同仁認為，這樣的關係可能會玷污史密斯的科學職涯。他們的團隊共同合作完成第一個獨立的活體生物，即流感嗜血桿菌（Haemophilus influenzae）的基因定序，其中史密斯與同事發現了HindII限制酶。

他們將具有一百八十萬個鹼基對的基因序列切成片段，然後分別定序，再由程式計算將它們組裝回一個基因序列。這是被稱之為霰彈槍定序法（shotgun sequencing），第一次應用在如此龐大的去氧核醣核酸分子上。史密斯的同事說，史密斯當時的興奮超過了所面臨的現實問題。過去在約翰霍普金斯大學的共同研究員湯博（Jean-François Tomb），回憶起當時史密斯實驗室的人員仍在擔心計畫所缺乏的資金，但史密斯只關心科學。「史密斯說，瞧，你將基因序列定序，這將名垂千古。」湯博說。

「他們三人更關心的，是只做具有重大價值的實驗。」

——吉布森

流感嗜血桿菌基因定序接近完成之時，凡特馬上想嘗試定序另一個序列。史密斯提議說，他們應該嘗試一些小的目標，此時他想到了在北卡羅萊納大學教堂山分校的哈欽森。哈欽森正在研究生殖道黴漿菌（Mycoplasma genitalium），一種被認為在所有生物之中擁有最小基因組的細菌，只有五十萬個鹼基對。凡特喜歡這個主意。「他說好啊，在我們去吃午飯的同時，你何不撥通電話給他？」史密斯說。

一九九六年，哈欽森在基因組研究所休假，他、史密斯和凡特開始討論一個想法：要如何創造一個有著生存所需最少基因組的細胞。哈欽森已經調查了哪些基因是生殖道黴漿菌生存所不需要的，但他知道，要同時從這種細菌上刪除多個基因，在技術上是困難的。三人推測，他們可能需要合成整個的候選基因組，並且在受體細胞測試這些基因組。

二○○三年，哈欽森與史密斯在凡特最新的非營利組織，生物替代能源研究所（IBEA）再次合作。他們的團隊合成了擁有五千個鹼基對的噬菌體ΦX174。哈欽森在一九七○年代便已決定其序列，同時其小的特色，使它方便用於嘗試合成技術。史密斯和哈欽森的實驗風格非常不同，團隊成員凡克奇（Cindi Pfannkoch）回憶，「哈欽森喜歡計劃一切」「史密斯則使用更休閒的『浴缸生化』。」她說，儘管如此，當兩個人聚在一起時，「他們說的是同一種語言」。