類鐸受體

類鐸受體
臺灣大學生命科學系 陳巧坪

類鐸受體(toll-like receptor；TLR)屬於模式辨識受體 (pattern recognition receptors；PRRs) 中的一員，於先天性免疫反應 (innate immunity) 辨識外來病原體或有害訊號時扮演重要的角色。它們的發現最早可追溯自1980年，一開始發現果蠅的某些基因對於幼蟲背腹側的發育具有重要性，並於五年後利用突變的方式確認其中一個基因若是無法正常表現將會使幼蟲腹部的發育受到阻礙而展現出怪異的型態，因此這個基因被命名為”Toll”，代表著驚人及異乎尋常的意思。1996年Toll又被發現參與先天性免疫反應，可於成體果蠅中控制抗真菌胜肽 ”drosomycin” 的表現。之後，亦在人體中發現有著和Toll同源的受體存在，也就是和Toll相似的受體，因此命名為類鐸受體。

圖一、類鐸受體於細胞膜表面的模式結構圖 （圖片來源：http://pdb101.rcsb.org/motm/143）

類鐸受體屬於穿膜型受體，包含了細胞膜外由大量亮氨酸 (leucine-rich repeat；LRR) 所組成的馬蹄型構造、穿膜區 (transmembrane domain) 及細胞內負責訊號傳遞的構造 (Toll/IL-1 receptor domain；TIR domain) 三部分，由於LRR的三級結構呈凹槽狀，因此當TLR兩兩成對於細胞膜時，會形成接合口袋 (binding pocket) 可與適合的配體 (ligand) 結合，使成對的受體透過氫鍵及疏水性靠的更緊密，讓受體內側之 TIR domain 進行二聚化 (dimerization) ，來吸引下游一樣帶有TIR domain的銜接蛋白 (adapter protein)。如骨髓分化因子八八蛋白質 (Myeloid differentiation primary response 88；MyD88) 進行親和性連接，再經由一連串細胞內訊號傳遞訊號活化轉錄因子(如NFκB)，進入細胞核內將特定的下游細胞激素或是免疫相關基因表現出來。

目前為止已在人體中發現11個不同的TLR，分別為TLR1、2、3、4、5、6、7、8、9、10及11，它們所辨認的配體各不相同，這些配體被稱為病原體相關分子模式 (pathogen-associated molecular pattern；PAMP)，因各類病原均分別帶有其特殊且具有相當高保留性的結構，所以需要不同的受體進行辨認。如TLR2和TLR1或6形成的二聚體 (dimer) 可辨認細菌外膜上之脂蛋白 (lipoprotein)。真菌細胞壁中之酵母聚醣 (zymosan)；成對的TLR4和5兩兩成對於細胞膜表面，可分別辨認細菌脂多醣 (lipopolysacride) 及鞭毛 (flagellin)；而TLR3、7/8及9則呈現於胞內體的膜 (endosome membrane) 上，可分別辨認病毒的dsRNA、ssRNA 及細菌的未甲基化CpG DNA (unmethylated CpG DNA) 序列；TLR10及11則因為其在小鼠或是人體中屬偽基因 (pseudogene) 的關係導致目前為止沒有確切的辨認目標。

如前所述，TLR 和 PAM 結合後將會促進下游基因的表現，如促發炎介質(pro-inflammatory mediators)，這些介質被釋放至血液中可被運送至身體各部位，使更多免疫細胞包括巨噬細胞及樹突細胞，聚集至感染處參與防禦的過程，以達到清除病原體之效果。除此之外，近年來由於對癌症相關的研究蓬勃發展，亦證實透過腫瘤細胞周圍微環境中的巨噬細胞、樹突細胞或T細胞等免疫細胞之TLR活化，可促進更多樹突細胞成熟並加強此區域的抗原呈獻 (antigen presenting)，最終將可有效增強 T helper 1 (TH1) 免疫反應以抵抗腫瘤的發展；然而其他的研究也顯示於肝癌、肺癌細胞、膠質細胞瘤及乳腺瘤細胞都曾發現過TLR4的表現，這些癌細胞可以透過 TLR4 的活化造成慢性發炎導致細胞增生，來幫助腫瘤血管新生。這些發現表示類鐸受體亦可能可作為對抗腫瘤的策略之一，但是此機制具有一體兩面的效果，如過多樹突細胞成熟亦可能導致細胞激素分泌的失衡，嚴重將會引起免疫抑制的反應，顯示若以此為抗腫瘤策略將需要相當仔細評估並控制免疫強度。

參考文獻

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