青春藥丸：抗衰老革命前夕的科學家

青春藥丸：抗衰老革命前夕的科學家
The Youth Pill: Scientists at the Brink of an Anti-Aging Revolution
知識通訊評論第96期

作者：史提普 (David Stipp)
出版社： Current ， 2010 年 320 頁
定價： 26.95 美元

眷戀世間：永生不死的怪異科學
Long for this World: The Strange Science of Immortality
作者：維納 (Jonathan Weiner)
出版社： Ecco ， 2010 年 320 頁
定價： 27.99 美元

據《青春藥丸》與《眷戀世間》這兩本書所言，我們差不多快要可以控制老化現象了。科學作家史提普與維納各自在其著作中，解釋長壽研究的最新發現，以及調節、預防老化藥物的商業研發狀況。這兩本書都提到醫學界從治療老人疾病，轉至全面控制老化本身的過程。維納筆下比較行雲流水，史提普則比較著重於檢視科學進展的細節。

老化過程顯然是有可塑性的。由於公共衛生、保健與醫藥改善，已開發國家的人類壽命，從一八○○年以來已經增加了一倍有餘。時至今日，百歲人瑞已經成為成長最為快速的年齡層。成功控制實驗室動物的老化過程，為延長人類壽命的藥物與干預手段燃起期望。

但是就如同史提普在《青春藥丸》一書中所提到的，活得久有它黑暗的一面。六十五歲之後，罹患老人癡呆症的人數呈指數成長，超過一百歲的人更有將近半數會罹患該症狀。美國阿茲海默症協會預測，到了二○五○年，老人癡呆病例會增長為三倍，光是美國一地，就會影響一千三百五十萬名年逾六十五歲的老人。退休金、社會與醫療補助的資金不足；美國只有大約七千名的老年病學家，卻要照顧三千五百萬名年逾六十五歲的美國公民。逐漸升高的老年人健保成本，有吞噬國家預算之虞。在布特勒 (Robert Butler) 的《長壽革命》一書中，對這些議題有更加深入的探討。

史提普與維納都提到了幾項廣為引用的實驗室動物老化模型研究，史提普還進一步深入探討研究內容。經由基因操縱新陳代謝路徑，可使老鼠的壽命延長百分之五十，線蟲的壽命更渴延長到十倍。節食也能減緩老化，延長實驗室老鼠約百分之四十的壽命。數十年來的節食研究，發展出關於新陳代謝氧化效應、組織損壞與各種疾病之間關連性，可供試驗的各種假說。但是對靈長類動物的老化研究，結論則不太一致。節食對老化的效應，在克利澤 (Greg Critser) 的《永恆之湯》一書中講得最好；這本書的書名取自文藝復興時期，義大利的柯爾納羅 (Luigi Cornaro) 想出來的長壽食譜，這故事史提普跟維納也都有提到。

有人試著利用所謂的「青春藥丸」，模擬人類的節食效果，其中包括研發阻斷長壽酵素 sirtuin ，以及蛋白質 mTOR 新陳代謝訊息路徑的藥物。這兩條路徑都牽涉到許多老化過程，一般老化與病態老化都有。從紅葡萄皮提煉出來，可針對 sirtuin 進行阻斷的白藜蘆醇，可延長因為高熱量飲食而導致肥胖的老鼠壽命，並增加其運動協調性。這些研究發現促成了一連串的商業研發工作。

製藥產業對於抗老化療法的獲利性很感興趣，也願意大舉投資。葛蘭素史克藥廠在二○○八年，就以超過七億兩千萬美元的代價，併購專攻 sirtuin 的公司 Sirtris 。但是史提普跟維納都恰當地警告說，任何長壽藥物都必須經過漫長無期的測試之途，才能獲得核准上市。史提普指出，即使有許多新創的生技公司嘗試研發，能夠真正開發出調節老化藥物的卻很少；就算核准上市了，針對多重身體系統的藥物，也可能會在身體病況繁多的老化族群中，產生新的副作用。

在動物研究內藏許多複雜性的情況下，深信這類抗老化藥物終究會克服一切障礙的信念，也許是言之過早了。環境變異可能會覆蓋藥效。兩本書都沒有提到美國國家老年疾病研究院的「干涉測試計畫」，這項計畫會用同一批老鼠，分別在三個不同的地點進行抗老化藥物試驗。影響 mTOR 訊息，增加老鼠壽命的雷帕黴素，用在不同地點的同一批老鼠身上，效果就有差到兩倍的情況。

在地因素也會影響其他動物研究的壽命。舉例來說，在一九七○年代研究變種矮鼠的研究員，發現這些老鼠的壽命只有短短六個月，老化速度也很快。在改善飼養環境，清除老鼠聚落裡一度流行的感染情況後，現在矮鼠的壽命比一般老鼠長了十倍，老化的速度也變慢了。

矮鼠突變種以及，以及其他某些會改變新陳代謝機制的突變種，也會像熱量限制與白藜蘆醇那樣，影響免疫反應以及傷口癒合能力。這就引人質疑了：會減弱免疫機制的長壽藥物，在我們這個骯髒帶菌的世界裡管用嗎？誰會想要多活個十年，卻必須足不出戶？史提普也略有提到，那些近親繁殖，遺傳特異，經過經年累月篩選，長得快又一次生一大窩的實驗室老鼠，也可能會扭曲實驗結果。野生老鼠體型較小，生理比較晚成熟，節食對野生老鼠壽命的效果，跟大多數實驗室飼養老鼠的相關研究結果相較之下，顯得正常許多。鑑於以上這些原因，要把老鼠實驗的研究發現拓展到人類身上，充滿著不確定因素。

雖然史提普跟維納都提到了某些生物老年學的先鋒人物，但他們給讀者的印象，卻是這個領域直到最近，因為基因突變辨識法可延長受測生物的壽命，才開始獲得重視。重組遺傳學在一九八○年代出現，加速了老化研究的腳步，但是這個階段卻是建築在幾十年來生物化學、細胞學以及生理學研究的基礎上。與之同步茁壯的還有發展生物學，發展有一個世紀，定義細胞分化血統的古典胚胎學，讓我們最近得以瞭解調節發展過程的基因。然而這兩本書都沒提到細胞發展與老化之間的深刻關連，決定成人的哪些細胞與分子要被替換掉的，正是細胞分化的遺傳調節，比方說我們血管中的彈性蛋白，就會因為沒有汰換而逐漸老化。

倘若人類能夠一直維持年輕人的死亡率，我們的生存曲線就能接近放射線衰變的曲線，壽命的中間值會是五百多歲。死亡率會成指數增加，是因為諸多病症所造成，尤其是心血管疾病與癌症。英國老年病學家迪葛雷 (Aubrey de Grey) 提出遏止老化的理想目標，他打算多管齊下，對每一個造成老化的分子與細胞成因動手，好讓衰老幾乎看不到。維納的書幾乎是對迪葛雷歌功頌德，史提普就顯得持平許多。

迪葛雷想要讓衰老幾乎看不到的目標，在一九九○年被用來形容石斑魚、烏龜等等，再生能力不見減低，沒有老化相關病徵，死亡率也沒有升高的長壽物種。裸鼴鼠是另一種長壽物種，可以活個三十年，同時維持再生能力，卻不會長出腫瘤，或是罹患其他老化相關疾病。儘管如此，裸鼴鼠的細胞仍然呈現可觀的氧化損壞。這樣的例子挑戰了衰老無可避免，是氧化壓力下的單純後果的的演化理論。

史提普跟維納的書裡，若能以更多比較與演化的方式處理老化議題，以類比發展基因調節的方式，確認調節諸多生理過程的基因系統的話，立論就更加完善了。這兩本書也都沒有探討全球氣候變遷，會如何影響未來預期壽命。兩本書裡都有一些誤導人的陳述，比方說史提普寫道：「五十歲之後的正常老化過程，大腦會縮成像一碗放在豔陽底下的果凍甜點一樣。」維納則說成纖維細胞「會逐漸老化疲乏」。事實上，五十歲後極度的大腦萎縮情況，主要是阿茲海默症才有的症狀，而只要生長媒介汰舊換新，衰老的成纖維細胞還能存活個好幾年。

這兩本書探討長壽研究的書都說，我們已經到了可以控制老化的時候，這樣的結論言之過早。我們對於老化過程還有很多東西要學，研發抗老化藥物也是個日益複雜的挑戰。我們可不能單單因為過去兩百年來，人類壽命大大增加，就斷定未來也必然如此。