鏡像異構物的分離方法（中）

鏡像異構物的分離方法（中）(Separation of Enantiomeric (II))
國立臺灣師範大學化學系碩士班 薛園馨

連結：鏡像異構物的分離方法（上）

II、優先結晶法（結晶法）：

優先結晶法 (preferential crystallization or resolution by entrainment) 是在工業上最喜歡的方法，其原理是在過飽和的外消旋混合物中加入某單一鏡像異構物晶體作為結晶中心，此時溶液中與此鏡像異構物晶體旋光性質相同的鏡像異構物，便會以此晶體為中心逐漸結晶出來，另一個異構物則結晶的比較慢且少，經過重複多次結晶後便可分離消旋混合物⁴，如圖七所示。例如在過飽合的外消旋氫安息香 (hydrobenzoin) 甲醇溶液中加入左旋氫安息香當晶種 (seed) 其結晶中左旋氫安息香會佔多數，再經過 15 次再結晶循環後便可以得到光學純度 (optical purity) 97% 的左旋氫安息香，其他如甲基多巴 (methyldopa)、萘普生 (naproxen)、氯黴素 (chloramphenicol) 等藥物亦是用此方法分離，此方法因不用加入額外的拆分劑 (resolving agent)，成本低廉且規模可以很大，是第一優先的方法，但缺點是能應用此方法的基質不多。

圖七、優先結晶法示意圖。（圖片來源:自製）

III、化學拆分法：

另一種在工業上常常用到的方法是化學拆分法，原理是加入手性拆分劑（通常為高光學純度的酸或鹼）與欲分離的外消旋混合物形成鹽類⁵，其鹽類變成了非鏡像異構物對 (diastereomers)，其物性、化性便會有所差異，再利用再結晶、管柱層析、蒸餾等方式分離，最後再加入無機酸或鹼中和且回收加入的拆分劑，便可以順利得到高光學純度的產物，如圖八所示。實際應用的例子有：西酞普蘭 (citalopram) 是一種抗憂鬱藥物，市售的西酞普蘭為外消旋混合物，但只有右旋西酞普蘭有生物活性，其合成中有一重要中間體便可使用非鏡像異構物結晶法純化，加入 D-(+)-對甲基二苯甲醯酒石酸 ( (+)-di-p-toluoyl tartaric) 便可再結晶純化之，此方法的成本較於管柱法低，應用規模大，拆分劑又可回收利用，在優先結晶法無法使用後是一個很棒的選擇。

圖八、化學拆分法式流程圖。（圖片來源:自製）

IV、動力學拆分法：

此法是利用加入具光學活性的試劑與外消旋基質混合，其 (S)-form 與 (R)-form 跟試劑的過度態活化能不同，下降反應溫度使活化能較低的基質可以反應，而另一個較高活化能的光學異構物則不會反應，再使用普通的方法分離即可，如圖九所示。著名的例子是夏普萊斯環氧化 (Sharpless epoxidation)，例如外消旋的 (E)-4-methyl-1-(trimethylsilyl)pent-1-en-3-ol 加入夏普萊斯環氧化試劑：四異丙醇鈦（Ti(O-ⁱPr)₄，為一種路易士酸）、過氧化叔丁醇 (2-Methylpropane-2-peroxol, TBHP)，(+)-N,N-二異丙基色胺（(+)-N,N-diisopropyltryptamine, (+)-DIPT，手性誘導配體）可以將外消旋的二級醇拆分為 (S,E)-4-methyl-1-(trimethylsilyl)pent-1-en-3-ol 以及 (R)-2-methyl-1-((2R,3R)-3-(trimethylsilyl)oxiran-2-yl)propan-1-ol（圖十）⁶，此方法的優點是光學純度高，但與其他拆分法都有共同的缺點是其產率不會大於 50%（另外 50% 為另一活化能較高的光學異構物），為了克服這種問題，化學家研究了動態動力學拆分法，在使活化能低的基質反應後同時使另一活化能較高的光學異構物外消旋化，其產率就可以超過 50%。

圖九、動力學拆分法示意圖。（圖片來源:自製）

圖十、夏普萊斯環氧化動力學拆分例子。（圖片來源:自製）

連結：鏡像異構物的分離方法（下）

參考文獻

1. Pasteur, L. (1848). Recherches sur les relations qui peuvent exister entre la forme cristalline, la composition chimique et les sens de la polarisation rotatoire. Impr. Bachelier.
2. Carvalho, P. O., Cass, Q. B., Calafatti, S. A., Contesini, F. J., & Bizaco, R. (2006). Review-Alternatives for the separation of drug enantiomers: ibuprofen as a model compound. Brazilian Journal of Chemical Engineering, 23(3), 291-300.
3. Ôi, N., Kitahara, H., Aoki, F., & Kisu, N. (1995). Direct separation of carboxylic acid enantiomers by high-performance liquid chromatography with amide and urea derivatives bonded to silica gel as chiral stationary phases. Journal of Chromatography A, 689(2), 195-201.
4. Tung et al. (1995). AIChE Symposium Series, 91, 64.
5. Maier, N. M., Franco, P., & Lindner, W. (2001). Separation of enantiomers: needs, challenges, perspectives. Journal of Chromatography A, 906(1), 3-33.
6. Nadin, A., & Harrison, T. (1999). Synthesis of tricyclic pyridones by radical cyclization. Tetrahedron letters, 40(21), 4073-4076.
7. Lee, W. H., Kim, K. J., Kim, M. G., & Lee, S. B. (1995). Enzymatic resolution of racemic ibuprofen esters: effects of organic cosolvents and temperature. Journal of fermentation and bioengineering, 80(6), 613-615.
8. 李俊、蔡水洪等 (2001)。化学世界。233。