醫學獎：發現控制基因表現之基礎機制

醫學獎：發現控制基因表現之基礎機制
知識通訊評論第46期

發現控制基因表現之基礎機制的兩位美國基因學家，因其卓越的成就獲頒今年的諾貝爾醫藥獎。於一九九八年揭露干擾性核醣核酸 (RNAi) 作用過程的菲爾 (Andrew Fire) 跟梅洛 (Craig Mello) ，將共同得到一百四十萬美元的獎金。

動植物會自然產生的 RNAi ，可讓基因明確「靜止」 (silenced) 。這有助於調節基因表現，保護生物抵抗病毒感染，以及防止在基因組內複製、散佈的「跳躍基因」。

RNAi 過程也可以藉由對細胞注入量身訂做的基因序列的實驗方式來引發，讓科學家得以靜止特別的一個標的基因。這個方法如今已是廣泛使用的基本基因工具，是很有前景的未來候選治療法。

英國愛丁堡醫學研究評議會人類基因小組主任哈斯提 (Nick Hastie) 表示，菲爾跟梅洛開啟了之前生物學裡意想不到的嶄新領域，研究發現獲得認可的速度也是史上最快的記錄之一；一九九八年研究發現，二○○六年就獲頒諾貝爾獎，確實了不起。

翻轉之蟲

當時服務於美國馬里蘭州巴爾的摩市華盛頓卡內基研究所的菲爾，以及渥色斯特市麻州大學癌症中心的梅洛，在研究經常被基因學家拿來研究的秀麗隱桿線蟲 (Caenorhabditis elegans) 時發現了 RNAi 。他們當時在研究由 DNA 構成的基因裡，編碼資訊形成製造蛋白質的核酸糢板的過程，這是分子生物學的「中心教義」。此過程的第一步，是將細胞核內的 DNA 密碼，轉錄到離開細胞核，稱為「訊息核醣核酸」 (mRNA) 的相關分子之上。

菲爾、梅洛及其研究團隊，想要看看他們是否能夠透過修補來自相關基因，轉錄過來的 mRNA ，來影響這些蠕蟲的肌肉蛋白質製造情況。他們注入更多自然製造出來的 mRNA ，卻沒有效果；注入量身訂做，用來束縛自然產生之「正義」 (sense) 序列的「反義」 (antisense) 序列，這些蠕蟲同樣也沒發生什麼異狀。

但是他們一注入由綁在一起的正義跟反義序列，所共同構成的雙股 RNA ，這些蠕蟲就呈現出抽搐行為，跟那些完全沒有肌肉基因的基因變種蟲相當類似。他們成功地靜止了該基因。

後續研究指出，僅需注入少許特定的雙股 RNA 分子，就得以靜止任何基因。菲爾與梅洛在一九九八年二月十九日的《自然》雜誌上發表他們的研究發現，從此為基因學家開啟一片新天地。

內幕故事

菲爾與梅洛還揭露了基因干擾的作用機制，以及為什麼僅僅注入反義 RNA 無法使基因靜止的原因。

有一種稱為「切丁器」 (Dicer) 的蛋白質可辨認出雙股 RNA ，會將雙股 RNA 打散成細小的雙股碎片。這些碎片隨後會綁在一種稱為「 RNA 引發之靜止複合體」 (RNA-induced silencing complex, RISC) 的蛋白質複合體上面，它會將雙股中的其中一股剝掉，使複合體帶有一片片細小的 RNA （不過雖然這個過程結果會生成單股 RNA ，但是單股 RNA 本身卻不會啟動 Dicer 或 RISC ，因此不會產生同樣的效果）；如此形成的複合體會跟自然生成的 mRNA 綁在一起，將它大卸八塊摧毀它，從而使其母基因靜止。

防衛機制

這個機制是用來抵抗病毒的天然防衛：病毒會藉由將其自身的基因插入宿主的 DNA 裡，試圖「籠絡」宿主的蛋白質製造機制。這個過程也會保護細胞，免受宿主的基因碎片胡亂表現，在基因組內四處自我複製、滲透。

利用此技術的新契機仍不斷的出現。除了抵抗病毒感染以外，也可採用此一技法來治療癌症、內分泌失調、以及心血管疾病。

菲爾（左）與梅洛（右）。

RNAi 在最近的動物試驗中，成功靜止了一個會造成高膽固醇的基因。但是其他的研究則為 RNAi 的潛在危險敲響了警鐘，比方說就有一項最近的試驗指出， RNAi 可能會造成老鼠斃命。研究員們進行臨床試驗時都小心翼翼。

由於 RNAi 推翻了先前認為是 DNA 掌控大局的假設，有些人將這項發現稱為 RNA 革命的到來。梅洛在二○○四年於一篇評論文中回應說，也許稱之為 RNA 的「揭露」更為恰當，因為 RNA 並非接管了細胞，而是長久以來都在控制細胞，只不過是我們到今天才知道這件事。