誘導式幹細胞的缺陷

誘導式幹細胞的缺陷
知識通訊評論第91期

近年來在生醫研究中異軍突起的誘導式多能幹細胞，發現與胚胎幹細胞仍有很大差異，動物實驗也顯現出基因變異的瑕疵。

老鼠胚胎幹細胞與成體幹細胞存在關鍵基因差異

令幹細胞研究者一直感到困惑的，乃是成體組織重新設定的幹細胞比起胚胎幹細胞，為什麼其分裂速度較慢而且活力也較差。

最近，一支研究團隊發現，老鼠的胚胎幹細胞與成體衍生的幹細胞，存在一項關鍵的基因差異。如果人類的兩種幹細胞也有相同的差異，新發現將有助臨床醫生挑選出最健康的幹細胞，做為治療應用與疾病模擬之用。

基本上，誘導式多能幹（iPS）細胞就是以成體細胞重新加以設定而成，外表與胚胎幹（ES）細胞幾乎無從區分。兩者皆為多重功能，皆可以形成身體的任何組織。

然而，兩者卻有著許多微妙的差異。上個月，在美國威斯康辛大學工作的中國科學家張素春與同事於實驗室中，將成體幹細胞與人類幹細胞形成人類神經元的能力作一比較，發現iPS在形成神經元的效率上明顯低於ES細胞。

去年，另有一份報告也指出兩種幹細胞的基因表現明顯不盡相同的事實。由於科學家取得iPS與ES的來源不同，前者來自皮膚組織切片，後者來自婦產科診所多餘的胚胎，科學家因此不清楚造成差異者，是兩種幹細胞特有的生物現象，或是組織的基因導致。

關閉基因

波士頓麻州總醫院霍奇林格（Konrad Hochedlinger）領導的研究團隊，從iPS與ES 取得相同的DNA，並發現iPS細胞在雙源老鼠（chimeric mice）中的表現，較ES的效率為低。團隊將幹細胞送進毛色不同的實驗鼠胚胎中，隨著老鼠成長，毛色就顯現出幹細胞對組織形成影響力的多寡。
科學家比較兩種幹細胞基因組的表現模式後，發現第十二個染色體的長臂上，有一小段DNA的基因活動並不相同。在此區中，有兩個基因以及一個微型核糖核酸（microRNAs）的基因調控因子，在ES細胞中仍維持活躍，但在iPS細胞卻處於關閉狀態，而且無論這個 iPS細胞是來自皮膚、大腦、血液或其他組織，實驗結果均是如此。雖然科學家仍不清楚這些關鍵基因的功能，此區在老鼠精子細胞中通常是關閉狀態，但在其他種類細胞卻是啟動的，因此研究人員研判，重新設定的動作可能導致幹細胞產生模仿關閉狀態的過程。

加州拉荷雅的「斯奎普斯研究所」幹細胞研究員丁勝認為，這是從不完美的重新設定細胞中，找出差異的重要一步。

同樣來自麻州總醫院的研究團隊成員史塔費德（Matthias Stadtfeld）認為，這項發現提高了人類iPS細胞可能攜帶類似的關閉序列，導致iPS細胞的效率低於ES細胞的可能性。上述的實驗結果同時說明，人類的iPS細胞也可能存在後生異常的麻煩地點。而類似於這種重大的異常，可能嚴重影響以iPS細胞進行實驗的結果。

老鼠幹細胞可以製造神經元

美國康州顧問組織「細胞治療集團」幹細胞藥物研發部門主任漢柏（John Hambor） 提出另一項看法，儘管在上述實驗中，iPS幹細胞並不符合多重功能的嚴格要求，它並未能讓雙源老鼠產生應有的毛色，不過還是可能成功生成許多種類的組織，只是仍有待發現。史塔費德認同漢柏的想法，指出被關閉的基因「在有些組織中可能無足輕重」。
雖然老鼠實驗的發現不見得適用於人類，但是若科學家在人類的細胞中找到類似的基因標記，將有助於他們發現哪個iPS應該捨棄不用，或是哪個iPS有機會生成他們想要的組織。霍奇林格的團隊已開始檢視人類的iPS與ES細胞，試圖從中發現他們在老鼠實驗中找到的基因活性模式。