薗頭耦合反應

薗頭耦合反應 (Sonogashira Cross-Coupling)
國立臺灣師範大學化學系碩士生洪嘉駿

耦合反應通常以有機金屬化合物（organometallic compound）作為催化劑來參與反應使得鹵化烴相互鍵結，最常被人使用的是鈀金屬化合物。鈀金屬作為催化物的耦合反應現在仍被熱烈的研究著，因為其應用非常廣泛。在某些藥物合成上也是不可或缺的反應步驟，例如可治療乾癬的外用維他命A酸：tazarotene。

 tazarotene

以鈀金屬催化的合成方法到目前為止已發展出許多有名的反應，例如：Heck 反應（烯烴與芳香鹵化物耦合）、Sonogashira反應（芳香鹵與炔烴耦合）、Suzuki 反應（芳香鹵與烷基硼酸耦合）…等等。

這些利用鈀金屬化合物作為催化劑的反應中以四(三苯基磷)鈀，$$\mathrm{Pd(PPh_3)_3}$$、二氯雙(三苯基磷)鈀，$$\mathrm{Pd(PPh_3)_2Cl_2}$$、乙酸鈀，$$\mathrm{Pd(OAc)_2}$$ 和 $$[1,1′-$$雙(二苯基磷)二茂鐵$$]$$二氯化鈀，[1,1′-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) 這四種最為常見且都為已商業化的市售粉末狀試劑。

Sonogashira 反應於 1975 年由 Kenkichi Sonogashira（健吉薗頭）、Yasuo Tohda 和 Nobue Hagihara 發表，並以健吉薗頭的姓來命名。此反應除了與其他反應同樣使用有機鈀金屬作為催化劑外，還在鹼性環境下使用了碘化銅作為副催化劑，除了鈀循環外還多了銅循環一起共催化（cocatalys）

Sonogashira反應涉及了兩個反應循環：銅循環和鈀循環

銅循環

1. 鹵化亞銅 $$5$$ 與炔的 $$\pi$$ 電子配對形成錯合物 $$6$$ 使得末端炔上的氫酸性增加。
2. 通常胺因鹼性不足的緣故無法將末端炔上的氫拔走，但在此銅循環中作為溶劑的胺將酸性較高的末端炔氫置換，最後反應走向一價銅的亞銅炔錯合物 $$7$$。

鈀循環

因為可以在實驗室較長時間儲存的關係，通常實驗室會採購二價鈀化合物作為預催化劑。低活性二價鈀首先先被 n-electron donor 化合物（分別作為取代基和溶劑的磷化氫和胺）還原成化合物 $$1$$─高活性的零價鈀，接著：

1. 化合物 $$1$$ 與芳香烴基（或烯基）發生氧化加成反應，生成二價鈀錯合物 $$2$$。
2. 錯合物 $$2$$ 與銅循環中的亞銅炔錯合物 $$7$$ 發生金屬交換反應。
   （transmetalation），末端炔基轉移到鈀金屬上形成新鈀金屬錯合物 $$3$$，研究認為此金屬交換步驟為速率決定步驟。原先的亞銅則變回鹵化亞銅，$$5$$，繼續參予銅循環，和其他末端炔反應下去。
3. 最後錯合物 $$4$$ 經過還原消除反應之後得到耦合產物，鈀金屬繼續參予其他鈀循環。

在鈀金屬催化發展成熟到可以有效利用前，因為鹵化烯較不活潑之故，傳統方法下很難將之用於取代反應，但在發展出許多可以用少量鈀金屬催化耦合的方法後，對於天然物合成和醫藥合成方面將會有更多的發展空間。

參考資料

1. Chinchilla, R.; Najera, C., The Sonogashira Reaction: A Booming Methodology in Synthetic Organic Chemistry, Chem. Rev. 2007, 107, 874-922.
2. Chinchilla, R.: Najera, C., Recent advances in Sonogashira reactions, Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5084-5121.
3. Sonogashira, K., Development of Pd-Cu catalyzed cross-coupling of terminal acetylenes with sp²-carbon halides, J. Organomet. Chem. 2002, 653, 46-49.
4. Sonogashira, K., Tohda, Y., Hagihara, N., A convenient synthesis of acetylenes: catalytic substitutions of acetylenic hydrogen with bromoalkenes, iodoarenes and bromopyridines, Tetrahedron Lett. 1975, 16, 4467-4470.