草酸鉑（Oxaliplatin）

草酸鉑（Oxaliplatin）
國立新莊高級中學陳偉民退休教師

草酸鉑（或譯為益樂鉑）是含鉑的抗腫瘤藥劑，用於癌症之化療。

製備與結構

草酸鉑是1976年由名古屋市立大學的教授Yoshinori Kidani發現的，他並且在1979年取得美國專利。接下來Debiopharm醫藥集團取得草酸鉑的使用權，更將其發展為末期結腸直腸癌的用藥。Deboo在1994年將此藥授權給法國藥廠Sanofi-Aventis。草酸鉑在1996年獲得歐洲許可（最早是在法國），並在2002年獲得美國食品與藥物管理局（FDA）許可。

草酸鉑的結構如圖1，中心的鉑原子配位數為4，形成平面四邊形。研究顯示R,R鏡像異構物的藥效比S,S鏡像異構物強。與順鉑和卡鉑比較，草酸鉑不是用兩個氨（NH₃）作為單牙基，而是一個1,2-二胺基環己烷作為雙牙基。另外還有一個由草酸根形成的雙牙基。

圖1 草酸鉑（學名為(1R,2R-Diaminocyclohexane)oxalatoplatinum(II)）

作用機制

活體實驗顯示，草酸鉑在治療結腸癌時，其抗腫瘤之性質來自（非標靶）細胞毒性。一般認為含鉑化合物之細胞毒性，來自其能抑制癌細胞之DNA合成。草酸鉑經由與同股和異股DNA之間的交聯而發揮藥效，其中同股交聯主要發生在　GG與AG（G指鳥糞嘌呤，A指腺嘌呤）位置，如圖2所示。DNA的交聯可防止DNA複製與轉錄，因而造成細胞死亡。

圖2 草酸鉑與DNA發生同股交聯

臨床使用方法

草酸鉑的典型用法是與fluorouracil及leucovorin兩種藥物合併使用，這三種藥劑合併後稱為FOLFOX，專門用來治療結腸癌。Sanofi-Aventis以Eloxatin作為商標名稱販售草酸鉑；Medac GmbH 以Oxaliplatin Medac 作為商標名稱。市面上目前已有一些成份相同的學名藥。草酸鉑在治療末期癌症（胃癌及卵巢癌）的效果曾被拿來與其他含鉑化合物（順鉑及卡鉑）做比較。

末期結腸直腸癌

在臨床研究上，草酸鉑本身在治療末期結腸直腸癌時，即具有溫和的活性。草酸鉑與fluorouracil及leucovorin兩種藥物合併使用（這三種藥劑合併後稱為FOLFOX）之效果，已被廣泛研究過。當fluorouracil及leucovorin合併使用，稱為「De Gramont 療法」。若以FOLFOX療法與De Garmont療法比較時，FOLFOX療法並沒有提高整體存活率，但改善了無病變存活期（progression-free survival，指經治療及投藥之後，病症沒有再惡化的時間長短）。

副作用

●神經病變：急性手腳冰冷與麻痺（可復原）、慢性腳腿手臂麻痺（無法復原），通常缺乏本體感覺（proprioception）。

●虛弱。

●噁心、嘔吐　及／或　腹瀉。

●嗜中性白血球減少症。

●耳毒性（Ototoxity，聽覺喪失）。

●外滲：如果草酸鉑由注射的血管中漏出，可能會造成鄰近組織的損壞。

●低鉀血症：女性發生此種副作用者比男姓普遍。

此外，某些病人可能會對含鉑之藥物過敏，女性發生此種現象者比男姓普遍。

草酸鉑之耳毒性及腎毒性均較順鉑與卡鉑輕微。

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參考資料：

1. 草酸鉑http://en.wikipedia.org/wiki/Oxaliplatin

2. Spingler B , Whittington D. A., Lippard S. J., “2.4 Å Crystal Structure of an Oxaliplatin 1,2-d(GpG) Intrastrand Cross-Link in a DNA Dodecamer Duplex”, Inorg. Chem., 2001, 40(22), 5596-5602

3. Jeon Y. J., Kim S., Ko Y. H., Sakamoto S, Yamaguchi K., Kim K., “Novel molecular drug carrier: encapsulation of oxaliplatin in cucurbit[7]uril and its effects on stability and reactivity of the drug”, Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 2122-2125

4. Vaismn A., masutani C., Hanaoka F., Chaney S. G., “Efficient Translesion Replication Past Oxaliplatin and Cisplatin GpG Adducts by Human DNA Polymerase η”, Biochemistry, 2000, 39 (16), pp 4575–4580