老鼠骨骼的代謝爭議 (II)

老鼠骨骼的代謝爭議 (II)
知識通訊評論第95期

骨頭與新陳代謝似有相關性

失落的環節

卡森提在一九九○年代晚期，曾經將欠缺骨鈣素的老鼠暫且擱在一旁，轉而投入新的假設研究。他的假設使用一種新陳代謝角色十分確立的蛋白質——瘦體素。由脂肪細胞分泌，抑制食慾的瘦體素，其基因被複製，之後瘦體素基因遭到剔除的老鼠，就可以應用於商業用途。卡森提覺得更有意思的是，瘦體素只能在具有骨骼的動物身上發現，意味著瘦體素是由骨頭演化而成。他認為荷爾蒙或許也扮演了「分子連結」的角色，將能量代謝與骨頭生長衰敗連在一起。

剔除瘦體素的老鼠於一九九八年下半年問世。用Ｘ光稍微照一下，就很清楚地發現這些老鼠的骨頭，比野生型的老鼠骨質更密。這時卡森提跟他的研究團隊已經搬到同樣在休士頓的貝勒醫學院，一九九九年他更引進另一位博士後研究員，內分泌學家武田秀 (Shu Takeda) 。

武田秀說起先他並不認為這個想法會成功，但研究結果卻支持卡森提的觀點。剔除瘦體素的老鼠，比野生型老鼠的骨質，多了百分之四十到五十，顯示瘦體素確實會抑止骨頭生長。但是瘦體素並不像是直接發訊號給骨頭細胞的樣子。研究者必須將瘦體素注入老鼠大腦裡，才能將剔除基因老鼠的骨頭恢復原狀。

卡森提的實驗室接下來花了十年功夫，將連結瘦體素、骨鈣素與骨頭之間的訊息路徑細節一一補足，主要是藉由剔除不同的基因，將謎團一步步解開。體內平衡過程大多由大腦調節，骨頭生長也不例外：瘦體素扮演踩煞車的角色，抑制腦幹裡神經傳導血清素合成，其結果就是調降造骨速度，而這是由負責控制許多無意識身體功能的交感神經系統所調節的。但是內分泌系統是透過回饋循環運作的，科學家推論，倘若脂肪細胞釋放出的荷爾蒙，能夠影響骨頭新陳代謝的話，那麼骨頭一定就在調節能量代謝。他們回頭研究剔除骨鈣素的老鼠，確認牠們血糖高、抗胰島素，製造胰島素的 β 細胞也比一般老鼠來得少；換句話說，牠們有糖尿病。卡森提的結論是，骨鈣素活化的時候，就在扮演調節能量的荷爾蒙角色。

然而在約翰霍普金斯大學骨頭生物學家克萊門斯 (Thomas Clemens) ，在二○○六年開始對此進行研究時，這個觀點仍然沒得到多大的關注。當時他的一名研究生福澤樂 (Keertik Fulzele) ，對於醫療文獻中，關於胰島素調控葡萄糖功能不佳的糖尿病患，是否容易罹患骨質疏鬆症彼此衝突的看法，開始有了研究的興趣，因此提議特別剔除掉造骨細胞裡的胰島素受器。克萊門斯當時認為，他們不會得到什麼明顯的效應，因此費盡唇舌想要打消福澤樂的念頭，但是福澤樂不為所動。

剔除掉胰島素受器的老鼠，就像剔除掉骨鈣素與瘦體素的老鼠一樣，既肥胖又抗胰島素；但是牠們跟其他變種老鼠不同的是，牠們的骨質比較疏鬆。福澤樂說當時他感到很困惑，他們花了大半年的時間爭論不休，又做了各式各樣的控制實驗。就在那個時候，卡森提實驗室二○○七年的論文出爐，對克萊門斯與福澤樂來說，就好比曙光乍現一般：骨頭跟新陳代謝原來是相關的。

無獨有偶，卡森提研究團隊所做的剔除實驗，跟福澤樂等人所做的完全一樣，而且結果也類似：進食會促使胰島素釋放，從而啟動造骨作用。造骨細胞形成骨頭，製造出更多骨鈣素，而噬骨細胞造成的骨骼溶蝕（或分解）作用，則會活化荷爾蒙，將其從骨頭釋放到血流裡。結果骨鈣素會對胰臟的 β 細胞產生作用，促進產生胰島素，讓身體吸收葡萄糖。這兩份研究成果已於七月間，一併發表於《細胞》期刊上。

卡森提與克萊門斯指出，骨頭代謝路徑在不同的反應時間，會由已確立的胰島素代謝路徑，促成葡萄糖吸收作用，葡萄糖濃度一旦升高，就會激發胰島素的快速釋放。這種直截了當的胰島素路徑，葡萄糖的吸收提供一套快速反應系統，而骨頭路徑則負責控管較長期的葡萄糖濃度平衡。美國緬因醫學研究中心骨質疏鬆研究員羅森 (Clifford Rosen) 表示，造骨細胞胰島素受器剔除老鼠的研究發現，似乎補足了失落的環節，確認胰島素確實是造骨系統回饋機制裡的一環。

卡森提

卡森提說，克萊門斯也做出同樣的研究結果真的很重要。新奇的立論總是會啟人疑竇，而消弭疑慮的最佳方法，就是讓你的同行也做出同樣的研究結果。

「消弭疑慮的最佳方法，就是讓你的同行也做出同樣的研究結果。」
——卡森

骨骼與葡萄糖代謝之間的關連性，所代表的意涵並不僅限於理論。羅森說這個模型在臨床上有重大意義，短期內最讓人感到迫切的可能性，就是利用骨鈣素促進胰島素分泌，來治療糖尿病。卡森提稟持著這樣的念頭，於二○○七年下半年成立了「艾斯庫布拉克」 (Escoublac) 公司，總部設在美國麻州劍橋市，其宗旨是要大力投入骨鈣素、骨頭生長、胰島素靈敏度、以及增重之間的關連性。

不如預期

儘管有療法上的潛力，然而尚有幾處謎團還未解開。克萊門斯說，倘若他不是參與其中，對此也會心存疑慮。卡森提的實驗室尚未完成瘦體素循環的研究，無法確定骨頭究竟是如何調節瘦體素濃度的。到目前為止，兩個研究團隊也都未能找出骨鈣素受器。他們目前都在研究骨鈣素，如何促使 β 細胞刺激胰島素產生。

然而最主要懸而未決的問題，是這些研究成果能夠多快從老鼠身上，轉而應用於人類生理。哈佛大學牙醫學院骨頭生物學家拜倫 (Roland Baron) 表示，他個人認為卡森提的研究大體上沒問題，但那也許並不是人體調節路徑的一個關鍵成分。問題在於卡森提過度誇大其研究發現的傾向，讓許多人覺得渾身不自在。卡森提則說，他對於他的想法獲致批評一事並不驚訝，他不會予以回應，而是會回到實驗室裡，做出更多的實驗以消弭障礙。

「很快我們就得證明這到底是對是錯了。」
——克萊門斯

羅森表示，這項研究將知識的領域，推向有價值的方向，即使卡森提只對了一半，對這個研究領域也大有貢獻。然而卡森提的理論裡也有麻煩，像是服用預防骨質疏鬆藥物的女性（比方說雙磷酸鹽類，或是在六月間才方於歐美核准上市的新式抗體藥劑 Prolia ），葡萄糖濃度似乎並沒有顯著的變化，這可能意味著人類的骨頭，對於胰島素與葡萄糖的控制能力有限。

卡森提認為，這類藥物會減低骨鈣素濃度與胰島素分泌，導致葡萄糖濃度增高，但是由於效力不足以打亂代謝作用的平衡，因此改變相當細微。卡森提也指出，過去幾年內的研究發現，人類血液中的骨鈣素濃度，與胰島素敏感度之間，有其關連性存在。

胰島素與骨鈣素間的關聯有待研究解答

柯斯拉表示，雖然這些研究的觀察結果都支持有關連性存在，但是受測者大多過重或肥胖，他們本來就比較具有胰島素抗性，一開始的骨質轉換速度也比較低。所以究竟這其中有因果關係呢，還是只不過是兩件事情同時發生，但是並沒有因果關係？

骨質疏鬆用藥的相關研究，確實有一些臨床資料，但是若未來沒有對此進行研究，檢視骨鈣素與人類肥胖或糖尿病之間關係的話，就不可能確實知道答案。卡森提已經開始著手跟臨床研究者合作，收集這類資料以供研究。

克萊門斯表示，很快他們就得證明這到底是對是錯了。許多基礎文獻裡的觀測結果，都沒有再重複進行，因為它們並不會改變臨床上的作法。但是為了眼前的病人著想，這件工作卻是相當重要的，不能落下不管。