老鼠畢竟不是人

老鼠畢竟不是人
知識通訊評論第43期

對人類癌症的諸多瞭解來自於研究老鼠，許多潛在的療法也是在動物身上進行試驗。然而物種間的差異，還是在疾病模式以及治療效果上造成許多難解的問題。

萬恩伯格 (Bob Weinberg) 首次領悟到他的老鼠研究有問題，是在一九八一年，那時他跟他的博士後研究員傑克斯 (Tyler Jacks) 試著發展出一套老鼠的眼癌模型。這種癌症肇因於失去一種叫做 Rb 的基因，因此該研究團隊對老鼠進行基因工程，讓牠們欠缺這種基因；但是老鼠並未因此罹患眼癌，反而在腦下垂腺長出腫瘤。這項發現令萬恩伯格感到震驚，他說在此之前，他總是相信所有的哺乳動物生理上是相同的，這結果卻在他腦中播下懷疑的種子。

許多研究者確實承認說，有些老鼠模型確實問題重重；在老鼠身上效果良好的潛在抗癌藥，只有大約百分之十一獲准應用於人類身上。當然也有可能對老鼠失效的藥物其實對人類有用，不過這自然是無從得知了。萬恩伯格說他並不主張應該因噎廢食，把老鼠模型丟到垃圾桶裡，而是應該試著把老鼠模型弄得更像人類癌症發展的樣子。包括萬恩伯格在內，有許多研究者正在這樣做。

不同的打擊

不管怎樣，老鼠仍然在癌症研究裡扮演重要角色，畢竟從實驗室培養皿裡的細胞能學到的實在不多。癌症是一種複雜、三度空間發展的疾病，可以變化、演化、散佈到身體各處；而老鼠容易飼養，易於操控其基因，具有完整的基因組序列，顯然是科學家試驗新藥的理想選擇。

不過儘管人鼠之間具有許多廣泛的相似之處，仍然存在有可能破壞癌症實驗的顯著差異。有些肇因於兩種動物根本不同的問題無解，但其他方面則是可以改善的。

早期以基因改造老鼠來發展癌症的方法，回顧來看很單純，就是把老鼠組織細胞裡的癌症相關基因開開關關如此而已。萬恩伯格發現，這些老鼠通常都會長出腫瘤，但跟人類腫瘤相比少有相似之處；用以改造老鼠基因的技術快速奏效，而人類的腫瘤卻往往在成年晚期才開始長成，並且依循一系列循序漸進的突變，將正常細胞轉變成侵略性的癌細胞。不過最近十年，研究者已有辦法更精確地重現這些過程，確實控制致癌突變在何時何地發生。

人類風格

然而重現一團細胞的基因變異順序，並不必然就足以複製出人類癌症。在美國國家癌症協會 (NCI) 研究黑腫瘤的梅利諾 (Glenn Merlino) 就發現，這種由紫外線照射皮膚引發的腫瘤，其製造色素的細胞位於人類皮膚的最外層，但在老鼠身上卻侷限在毛囊內，因此難以研究紫外線對它的影響；所造成腫 瘤的細胞結構，人鼠之間也有所不同。

梅利諾的團隊對老鼠進行基因工程，使其黑素細胞跟人類一樣位在表皮外層；像這類將老鼠擬人化的做法，有助於研究者解決一些基本問題，像是癌症在何 處、以何種方式開始產生。有些人懷疑負責修補、更新成人組織的是幹細胞；傑克斯說這就是老鼠模型的價值所在，因為事涉幹細胞讓你很難在人類身上找到答案， 但是卻可以透過操弄老鼠得到結果。

異質身體

雖然最新一代的老鼠模型忠實地模仿人類疾病的過程，但是就療法而言，真正的測驗在它們能夠多精確地反映人類對藥物的反應。製藥業一般採用「異種移 植」 (xenograft) 的模型來測試新藥，將人類癌細胞注入免疫系統不良的老鼠皮膚，以免腫瘤遭到排斥；然而雖然市面上每一種成功的抗癌藥物都曾經過異種移植測試，卻有更多種藥 物明明在老鼠身上奏效，對人類卻收效甚微或毫不見效。這可能是因為人類腫瘤在異質環境中成長的緣故，因此許多製藥公司開始對新的基因改造老鼠模型感到有興 趣。

有些人爭論說，阻礙製藥業全然採用轉殖基因老鼠的主要因素，在於某些改造成發展癌症的老鼠種類之相關專利；特別是杜邦化學公司所擁有的「腫瘤鼠」 (OncoMouse) 專利，限制了這類老鼠的商業發展，不過學術界跟非營利組織可自由使用這項技術。把這些智慧財產權的議題暫時擱在一旁，在可預見的未來，異種移植仍然會是多 數製藥公司的模型首選，畢竟異種移植老鼠比起基因轉殖老鼠，準備起來快得多，也便宜得多。

製造聯結

改良異種移植的方法之一，就是操控癌細胞注入的細胞環境。聯結組織用的間質細胞，提供腫瘤所需的細胞訊號跟養分；但是由於不同物種的蛋白質無法彼此 互動，異種移植的結果經常是生成一點都不像病人會長出圖四：的腫瘤。萬恩伯格等科學家將人類間質細胞連同癌細胞，一併植入老鼠體內，果然就得到比較像人類的腫 瘤。

另一個讓老鼠對藥物產生更接近人類反應的方法，是給予老鼠人類基因。由於人類與老鼠代謝藥物的方式大不相同，要用老鼠模型預測藥物對人體的效果與毒 性，參考價值就受到相當限制；將帶有人類酵素的改造基因注入老鼠體內，這些「擬人化」的老鼠便以較像人類的方式代謝藥物，這樣的老鼠更適於測試新藥。

挖掘資訊

然而科學家把老鼠弄得像人類，其程度有其限制，因此研究者開始挖掘人類臨床資料，以做為老鼠研究的借鏡。過去蒐集臨床資料都是有特定目的而為之，但 如今輔以網際網路與生物資訊工具，研究者得以用更系統化、更概括性的方式，大規模蒐集處理人類腫瘤的資料。美國國家癌症協會的菲恩 (Howard Fine) 就在領導一個這

黑腫瘤的黑素細胞在人鼠身上所在位置不同，其效應也相異。

樣的計畫，為該機構的癌症「生物醫學資訊學網格」 (Biomedical Informatics Grid) 計畫鋪路；此一計畫將為研究者提供一個輸入、取得癌症資料的全球網路。

研究者在人鼠之間往來穿梭，既利用取自人類資料的資訊，改良老鼠模型，又透過源自老鼠研究的洞見，揭露人類臨床反應的新疾病過程與試驗預測。不過產業界與科學界不應該對這可憐的小老鼠期待過甚，菲恩說老鼠縱然價值不菲，畢竟還是老鼠，最好的研究對象永遠都是人類本身。

[註]  更多資訊請參考知識通訊評論第43期