羰基的保護（上）

羰基的保護（上）(Protection of Carbonyl Group) (I)
國立臺灣師範大學化學系四年級 趙崇瀚

羰基 (carbonyl group) 是指具有碳-氧雙鍵的基團，由其共振式便能得知羰基的碳原子具有部分的正電性質（圖一），也因此羰基的碳原子非常容易受到親核劑的攻擊，進而產生鍵結。

圖一、含羰基化合物之共振式（作者繪製）

羰基常見的親核加成化學反應包含：(1) 利用硼氫化鈉 (sodium borohydride, NaBH₄) 或鋁氫化鋰 (lithium aluminium hydride, LiAlH_4, LAH)……等還原劑將羰基還原成醇基。(2) 利用格任亞試劑（Grignard reagent, 以苯基格任亞試劑為例）進行親核加成反應，產生醇類化合物。（圖二）

圖二、常見的羰基親核加成反應（作者繪製）

然而，真正用來進行有機合成的有機分子通常較為複雜，具有多個官能基（包含羰基），此時用來進行反應的試劑可能因為與羰基作用而失去原本的功效，同時也可能使羰基產生轉變。考慮以下的例子：（圖三）

圖三、含羰基化合物的還原反應（作者繪製）

若要將化合物的酯基還原成醇基，直觀地來說會使用 LiAlH₄ 作為還原劑。然而，在這樣的反應條件下，卻沒有辦法得到預期的產物。因為 LiAlH₄ 除了會將酯基還原外，亦會使羰基還原成醇基，得到二醇化合物。（圖四）

圖四、以 $$\mathrm{LiAlH_4}$$ 將含羰基化合物還原（作者繪製）

要解決上述的問題，最簡單的方法是將羰基修飾成反應性較低的基團（一般稱為加上保護基）。當 LiAlH₄ 和酯基作用完畢後，再將此反應性較低的基團轉變回原本的羰基。在有機合成領域，常見的羰基保護基有乙二醇 (ethylene glycol)、乙二硫醇 (1,2-Ethanedithiol)，能夠與羰基作用形成環縮醛、環縮酮化合物，或者是直接以一元醇與羰基作用，形成縮醛或縮酮化合物。以乙二醇為例，其反應機構如下：在酸的催化下，羰基被質子化，接著羰基的碳受到乙二醇其中的一個醇基攻打。中間體在酸的催化下脫水，而原本羰基的碳原子再被乙二醇另一個醇基攻打，得到受保護的產物。（圖五）

圖五、以乙二醇將羰基保護（作者繪製）

接著將受保護的產物與 LiAlH₄ 進行反應，便可順利的將酯基還原成醇基，最後在酸性條件下將保護基去除，便能得到我們所預期的合成產物。（圖六）

圖六、將受保護產物還原後，去除保護基得到目標產物（作者繪製）

在了解羰基之保護基的功用以後，我們便能進一步討論，含多個羰基化合物的情況。考慮以下同時含有醛、酮的化合物，若以當量的乙二醇對羰基進行保護，則會得到醛受保護的產物，而原本的酮則不會被乙二醇所保護。（圖七）

圖七、以乙二醇對含有多個羰基的化合物進行保護（作者繪製）

要了解背後原因，我們可以先將問題簡單化，先考慮最簡單的酮及醛本身性質的差異（圖八），主要的差別有兩個。第一，由於烷基具有超共軛的性質，所以在有機化學中被視為具有如推電子基團 (electron donating group) 一般的性質，而在本文一開始便點出羰基的碳原子帶有部分的正電性質（可想像成缺少電子），如此一來烷基便因為具有類似提供電子的能力，進而穩定碳原子的部分正電荷。接著比較酮及醛的結構可發現，酮比醛多了一個烷基可以穩定碳原子的正電，使得該羰基的正電性質較弱，最終的結果就是酮與醛相比，較不易受親核劑攻擊。第二點則是立體障礙大小，由於酮比醛多了一個烷基，因此會佔據羰基的碳原子周遭較多的空間（相較於醛的氫原子），如此一來也會使得親核劑不容易攻擊羰基的碳原子。綜合上述兩種因素，可得到相同的結論，醛比酮更容易與親核劑進行親核加成反應。由於保護基本身就是扮演親核劑的角色（在圖七的例子為乙二醇），因此優先對於醛進行保護是符合我們所預期的。

圖八、最簡單的酮類及醛類之比較 （作者繪製）

從上述對於最簡單的醛、酮性質比較，我們可以進一步延伸，對於常見的含羰基的化合物與親核劑作用的能力進行比較，可得出下列之序列：醛基>酮基>碳鏈中的酮基（環己酮）>環戊酮> α, β不飽和酮>苯基酮（圖九）。而我們能藉由不同羰基對於親核劑（以及保護基）作用能力的強弱，對含多個羰基的化合物進行選擇性的保護，並有效地應用在有機合成上。

圖九、不同羰基化合物對親核劑（保護基）作用能力大小（作者繪製）

連結：羰基的保護（下）

參考文獻

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7. Carbonyl protecting groups — Organic-reaction.http://www.organic-reaction.com/organic-synthesis/protecting-groups/carbonyl-protecting-groups/