發現自閉症基因
發現自閉症基因(An autism gene identified)
國立臺灣大學生命科學系范姜文榮編譯/國立臺灣師範大學生命科學系李冠群教授責任編輯
編譯來源：自閉症の原因となる遺伝子を特定
http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/pressrelease160316.html
自閉症有人際關係及溝通障礙、反覆、刻板的言語或行動、局限的興趣或執著等主要症狀，是大腦發展障礙之一。且常有運動協調障礙或癲癇發作等併發症。罹患率約1%，且患者不斷增加。病因雖被認為是大腦先天性障礙，尤其在社會認知機能如理解他人想法或與共同感受等大腦機能，但詳細致病機制仍不明。
人腦估計有數百億個神經細胞，每個神經細胞延伸出許多的神經突起，與其他神經細胞連結，形成極複雜的神經迴路。神經細胞間相連部位稱作突觸(synapse)，平均一個神經細胞形成數萬個突觸。突觸分別藉由麩胺酸(glutamic acid) 及γ-胺基丁酸(GABA)作為興奮性及抑制性的傳導物質執行信息傳遞。正常大腦適當調節兩傳導物質的平衡，但若調節機制異常，導致神經迴路的興奮-抑制平衡失序，可能是自閉症的病因。日本東京大學的研究團隊，發現負責運送GABA受體至神經細胞表面的蛋白質PX-RICS異常，是導致自閉症原因，該研究成果2016年3月刊載於科學期刊「Nature communication」。
他們在大腦皮質、海馬迴、杏仁核等大腦認知機能相關神經細胞，發現有大量表現的蛋白質PX-RICX，因此製作該蛋白質基因缺損小鼠。該小鼠外觀雖正常，但對新同伴缺乏好奇心、對其他小鼠靠近反應減少、母子溝通行為也減少；出現自閉症類似(autistic-like)行為，如反覆行為增加、強烈執著於習慣等，及運動協調障礙及癲癇發作等併發症。
過去研究了解細胞表面的蛋白質如受體(receptor)或細胞黏著分子(cell adhesion molecules)，在細胞內合成後藉附著馬達蛋白(motor protein)如動力蛋白(dynein)，運送至細胞表面。因此他們解析自閉症類似症狀分子機制，分析PX-RICS基因缺損小鼠的大腦皮質神經細胞表面，發現GABAA受體數量顯著減少；並且發現，PX-RICS藉與蛋白質GABARAP及14-3-3結合而附著至動力蛋白及GABAA受體，扮演承接複合體(adaptor complex)角色。動力蛋白沿著微小管(microtubule)移動，將含有GABAA受體的運輸囊泡(transport vesicle)運送至神經細胞表面(圖1)。PX-RICS基因缺損小鼠經投予抗癲癇藥物「可那氮平(clonazepam)」，會活化殘存於神經細胞表面的GABAA受體，改善自閉症狀至正常狀態。證實當PX-RICS基因缺損，GABAA受體無法在神經細胞表面表現，與自閉症發病有直接關聯。
日本東京大學研究團隊再解析PX-RICS是否與人類自閉症有關。雅各森症候群(Jacobsen syndrome)是由第11條染色體長臂末端基因缺損所造成，出現三角頭型、下顎後退、心臟畸型、血小板減少、及運動發育遲緩等先天異常，約半數患者出現自閉症狀。分析後發現，自閉症嚴重患者都缺損基因約240kb，包含PX-RICS基因、KCNJ1、CNJ5T和P53AIP1四個基因，其中僅PX-RICS基因與大腦機能有關；PX-RICS基因負責大腦認知神經細胞表現，運送GABAA受體至神經細胞表面，若失去此機能，會誘發自閉症狀。該研究證實雅各森症候群發病是由PX-RICS基因所調控(圖2)，有助於未來開發以運送機制為標的之藥劑，期能提供自閉症有效新療法。
名詞解釋
- GABA受體 : 接受抑制性神經傳導物質γ-胺基丁酸 (γ-aminobutyric acid；GABA)的受體，在突觸的後端神經細胞表面表現。種類雖有離子通道型GABAA及GABAC受體、以及代謝型GABAB受體，但大腦機能主要由GABAA受體調控。若GABA與GABAA受體結合，氯離子會通過受體流入細胞內，抑制鈉離子誘發的神經興奮作用。
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