克萊森縮合反應Claisen Condensation Reaction

克萊森縮合反應Claisen Condensation Reaction
國立臺灣師範大學化學系博士生林欣慧

圖一

克萊森縮合反應又稱為克萊森酯類縮合反應，是由德國科學家 Rainer Ludwig Claisen (圖一)¹在 1887 年所發表。

有別於傳統且廣為人知的有機酸加醇類在鹼性條件下進行反應可得到酯類化合物；克萊森縮合反應是將具有 $$\alpha$$(alfa)氫的酯類化合物在鹼性條件下進行兩個相同酯類分子的縮合反應進而獲得酮酸酯(keto ester)化合物。

以丁酸甲酯(I)為例，在羰基旁邊的第一個碳我們將它編號為 $$\alpha$$(alfa)，此碳上若有接上氫我們便稱為 $$\alpha$$ 氫；編號依序為 $$\alpha$$、$$\beta$$、$$\gamma$$、$$\delta$$ 等等以此類推（圖二）。

圖二

而 $$\alpha$$ 位上的氫因為受到羰基影響的關係 $$pKa$$ 較小，很容易被鹼拔掉，形成具有烯醇鹽(enolate)共振式的離子(II)（圖三）。

圖三

當形成烯醇鹽離子(II)後，$$\alpha$$ 位的碳因為具有負電荷，此時便可以進行親核攻擊，去攻打另外一個酯分子中羰基上的碳，得到氧上帶負電的中間體(III)；之後，帶有負電的氧上電子回推，而可扮演離去基角色的甲氧基 $$(\mathrm{-OCH_3})$$ 此時就脫去而得到兩個酯分子縮合後的 $$\beta$$(beta)-酮酸酯(IV)（圖四）。

圖四

與克萊森縮合反應相近、也很常被提起一同進行比較的還有狄克曼縮合反應 (Dieckmann condensation)。當一個分子具有兩個酯基、且酯基中間間隔四個以上的碳，在鹼性條件下便可以進行分子內的縮合反應，稱為狄克曼縮合。它的反應機制與克萊森縮合反應一樣，都是利用鹼將 $$\alpha$$ 位上的氫拔除後，進行親核攻擊、再經由脫去反應得到環-$$\beta$$-酮酸酯(VI)（圖五）。

圖五

在克萊森縮合反應被發表後，越來越多相關的研究與合成嘗試發現此反應機制可以利用於不同的酯類分子間的進行縮合，稱為“交克來森縮合反應”(corss Cliasen condensation)；但是因為反應過程中，可能會產生很多複雜的副產物，以乙酸乙酯與丙酸乙酯進行反應為例，可以得到三種不同的產物（圖六）。由此可見傳統的克萊森縮合反應在合成應用上是有所限制的。

圖六

但隨著時間的推移，經由科學家們的努力研究下，發現若利用具有 $$\alpha$$ 氫的酯類化合物與另一種不具有 $$\alpha$$ 氫的酯類化合物進行反應便可以得到單一產物，例如乙酸乙酯與苯甲酸甲酯反應，會生成苯甲醯乙酸乙酯（圖七）。

圖七

另外，若將反應當中扮演離去基角色的烷氧基以氯代替，利用醯氯化合物進行克萊森縮合反應，可使此反應的應用性更加廣泛，尤其是在天然物的合成中也相當常見。

例如由 C.H. Heathcock 在 1992 年所發表的天然物(-)-Secodaphniphylline 合成²，過程中利用克萊森縮合反應將兩個分子接起來，再經由多步合成後可以得到目標產物（圖八）。

由此可知，克萊森縮合反應是相當簡單且常見的酯類合成方法，只要利用不具有 $$\alpha$$ 氫的酯類或醯氯類化合物在適當的反應條件下，便可以合成出所設計的目標產物，是相當重要且具有廣泛的利用性的合成策略。

圖八

參考資料：

1. 圖片來源：http://academictree.org/chemistry/peopleinfo.php?pid=72055
2. Heathcock, C. H., Stafford, J. A. Daphniphyllum alkaloids. 13. Asymmetric total synthesis of (-)-secodaphniphylline. J. Org. Chem. 1992, 57, 2566-2574.
3. Organic Chemistry, 6th ed.; Wade, L. G., Jr. Pearson Prentice Hall; 2006.
4. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, 1st ed.; Kürti, L. and Czakó, B.; Academic Press; 2005.