個人化的心臟疾病療法

個人化的心臟疾病療法
知識通訊評論第83期

基因醫學的發展，開啟了個人化醫學的思維和其臨床治療。在成因複雜的癌症方面，個人化治療已漸成共識，而對高致命性的心血管疾病致病基因的相關治療，也在以相同的思維積極進展。

隨著個人化癌症療法逐漸用於臨床，醫師與科學家希望，世界致死率最高的心血管疾病，也會因基因學的應用而受惠。

個人化醫療思維漸成氣候

目前已有為數可觀的研究證實，多種心血管疾病以及病患對常用藥物的反應，均與遺傳變異點有關。而基因學在心血管疾病上的應用，首先可能是借助基因導引，提高抗凝血劑瓦化寧（warfarin）和氯比格雷（clopidogrel）的療效，接著則是針對心房顫動等易導致中風的心率異常狀況，發展出相關遺傳變異點的檢測。

但醫生認為，要將現有基因體關連研究的結果，轉換成足以改善臨床醫療技術的確切證據，仍有很長的一段路要走。北卡羅萊納州杜克大學醫學中心心臟科醫師格蘭哲（Christopher Granger）指出，由於心血管疾病在公共衛生上影響甚鉅，因此我們盼望它會是個人化醫療的下一個重點，但相關領域目前仍處於起步的階段。

個人化醫療的優缺點，可以在瓦化寧上略窺一二。瓦化寧可預防血液凝固，是心房顫動及相關疾病的常用藥，使用劑量多寡則因人而異。若劑量不夠精確，可能會失血過多而有致命的危險。二○○七年，研究發現CYP2C9 與VKORC1這兩種基因的變異點，可以部分解釋病患對於瓦化寧反應的不同，美國食品暨藥物管理局於是在使用標示上加註，建議醫師可以基因檢測結果，作為病患用藥劑量的指標。

然而研究卻無法證實，這類基因檢測對於療效的幫助。二○○七年，兩百零六名受試者參與的試驗顯示，根據基因變異點資訊調整瓦化寧劑量和療程後，病患體內生成凝血蛋白的風險，並未因此減低。今年一月另一個研究團隊也指出，由於實施基因檢測一次要價數百美元，若讓所有服用瓦化寧的病患都進行基因檢測，並不會節省到成本。

馬里蘭州美國國家心肺及血液研究中心目前所贊助的臨床試驗，也是以基因導引能否提高瓦化寧療效為主，不過規模較大。然而加州斯奎普斯轉譯學研究所所長托普爾（Eric Topol）卻指出，瓦化寧相關研究過去曾經是基因藥理學領域的顯學，但現在已經失寵了。

托普爾和部分醫生認為，學名為氯比格雷、由紐約必治妥施貴寶與巴黎賽諾菲安萬特兩藥廠生產的保栓通（Plavix），具有更大的研究潛力。其主要功能也是防止血液凝固，可使用於已有心臟病、中風病史的病患身上。保栓通目前是全球銷售量第二大的藥物，能持續有效抑制助凝血蛋白P2Y12的產生，但也可能導致出血。

去年十二月三個研究團隊都證實，服用氯比格雷的病患發生心血管症狀的風險，與無法將氯比格雷轉換成抑制凝血蛋白的能力，都與CYP2C19基因的變異有關。

而新藥普拉格雷（prasugrel）今年七月剛獲得美國食品暨藥物管理局核准上市。由於普拉格雷是強效的P2Y12抑制劑，造成出血的風險也更大。斯奎普斯─格林醫院介入性心臟科醫師普萊思（Matthew Price）表示，病患的基因點若對氯比格雷反應不良，應選擇使用普拉格雷。

誤解

要預測心血管疾病的整體風險，比發展基因標定藥物，還要複雜得多。儘管目前已有許多基因體關聯研究，但僅有少數發現了明顯會提高心血管疾病風險的基因變異點。整體來說，目前發現的變異點，仍然無法解釋大部分疾病的遺傳風險。

心血管疾病風險評估尚待技術提升

例如，今年一月美國的研究團隊，將一組與冠狀動脈疾病、糖尿病有關的基因點資訊，加入其他造成心血管疾病的風險因子，像是抽菸與否、膽固醇指數以及家族心臟病史等，期望增加心血管疾病風險評估的準確度。這套基因資訊檢測法是冰島雷克雅維克基因解碼公司（deCODE Genetics），針對第九對染色體上基因變異點所做的分析而成。研究結果顯示，對於兩萬兩千一百二十九名受試女性來說，取得其基因變異組合，並沒有增進對她們心血管疾病風險的預測。研究主持人、布萊根婦女醫院流行病學家派恩特（Nina Paynter）表示，尤其當家族病史也列入風險評估時，基因檢測資訊對於風險預測能力的提升，沒有明顯的幫助，這與研究團隊原本的期待有所出入。

然而，越來越多研究發現了心血管疾病與基因間的關聯性，同時基因解碼這種基因科技公司，如美國加州紅木市基因搜尋（Navigenics）、加州山景市二三與我（23andMe），也推出宣稱可判定心臟疾病風險的基因變異點檢測。派恩特團隊和二○○四年美國疾病管制局成立的基因工程臨床及預防應用評估小組，目前都正針對多重基因變異點的檢測方式進行評估。美國疾病管制局預計，今年秋天對於基因檢測用途做出建議。

由於糖尿病可能增加心臟病與中風的風險，因此不少團隊也針對糖尿病基因檢測進行研究。去年三個研究顯示，將糖尿病相關的基因變異點資訊，加入既有的糖尿病風險因子，像是肥胖程度、抽菸與否及家族病史等之後，風險評估的準確度並沒有顯著提高。

此外，基因檢測報告呈現的方式，也往往使消費者摸不著頭緒。基因公司發現新基因變異點時，消費者的風險資料自然也會更新。然而，由於新變異點對於整體風險的影響過小，新版風險資料與舊版的差別往往就難以察覺。

荷蘭鹿特丹伊拉茲馬斯醫學院楊森（Cecile Janssens）研究團隊的實驗結果也證實如此。楊森以前述二○○八年基因檢測可信度研究中的糖尿病關聯基因變異點為主。由於TCF7L2基因的變異點證實可以顯著增加罹患糖尿病的風險，因此研究團隊將TCF7L2基因的十七種變異組合，加入既有的基因風險評估。結果顯示，百分之三十四病患的風險資料有所改變，從高（低）風險群變為低（高）風險群。將病患的年齡、性別和身體質量指數（body mass index, BMI）也列入考慮時，百分之二十九病患的風險資料又有所改變，而有百分之十一的病患回到了原先的風險群中。

當病患把基因檢測結果，視為改變生活作息、促進健康的動力，結果發現自己什麼都還沒做，檢測結果卻不斷改變，心中的疑惑可想而知。楊森認為，這代表相關檢測技術尚未成熟。

心臟科醫生期待這種情況能夠改善，同時也在特定的心血管疾病上看到一些可能。

托普爾

今年七月，兩篇研究顯示ZFHX3基因變異點與心房顫動有關。兩年前，其中一篇研究的實驗團隊發現，PITX2基因鄰近的變異點，可使罹患心房顫動的風險提高近兩倍。有鑑於心房顫動能以藥物控制及持續追蹤的方式得到控制，將可減少約三分之一不明原因中風的發生率。托普爾認為，心房顫動可以做為基因風險檢測的先例。

托普爾表示，藉由基因學探究中風的成因，進而發展更密集、更精準的心率監測系統，將是一個嶄新的研究方向。

然而，即使這些基因檢測證實有效，對於病人的實質幫助還是有限，至少初期是如此。格蘭哲認為，現階段醫師已經有許多有用的風險預測工具，問題在於這些工具並未獲得有效的利用。例如，肌鈣蛋白過高可能代表心肌受損，而某些療法針對肌蛋白過高的病患較具療效。

可是格蘭哲指出，出於各種不同的原因，病患往往無法獲得這些較具效果的療法，家庭醫師對於心臟科相關文獻的了解不足，就是其中之一。他表示，現在面臨的挑戰，在於儘管有個人化醫療的技術和資訊，卻沒有加以落實的動機。

提升醫師的認知，以及類似癌症基因療法那樣引人注目的例子，將有助於改善現況。格蘭哲認為，目前陸續出現的一些成功案例，將有助於基因療法功效的彰顯。癌症藥物或許正為個人化醫療開闢一條新路，但心血管藥物也緊跟在後。