中國生物科學的定序工廠

Posted on 2011/04/09 in 生物和醫學, 知識通訊評論, 科技報導 with 尚無留言 6,596 views

中國生物科學的定序工廠
知識通訊評論第90期

華大基因研究院的基因定序儀實驗室

中國嘗試用目標導向方式，開始一種科學研究的新模式，深圳的華大基因研究院正是這個大膽嘗試的代表作，中國會不會在基因組定序的工作上獨步全球，也還面對著許多嚴峻的考驗。

二○○六年，李英睿離開北京大學，前往中國首屈一指的基因組定序研究機構，華大基因研究院。他才二十三歲，在研究社群裡算是乳臭未乾，一名華大基因研究院的資深同事，說李英睿的大學生涯浪費太多時間打電玩跟上課睡覺時，李英睿打斷他同事的話。「我沒在課堂上睡覺，我根本沒有去上課。」

李英睿現在負責帶領一個有一百三十名生物資訊學家的研究團隊，大部分的成員比他還要年輕。在譯解華大基因研究院定序儀每天吐出的成堆資料時，打電玩成了他排遣時間的絕佳嗜好。不過他自己卻說，科學研究比電動玩具更令人心滿意足，熱情也更多。

華大基因研究院的前身為北京基因研究院，二○○七年搬到深圳後改名，其中的工作人員充滿熱情，明擺著的研究野心更是讓有些人倍感不安。華大基因研究院在這幾年裡，一躍成為基因組定序的佼佼者，在頂尖期刊上發表的論文多不勝數。最近比較著名的研究成果，包括完成小黃瓜、大熊貓，以及第一個古代人類的完整基因組定序工作。在今年三月初的《自然》雜誌上，更一舉發表了一千多種腸菌的基因組定序成果，這可是從五千七百七十億鹼基對定序資料裡編纂出來的。

華大基因研究院的職員像是經過排練似的，異口同聲地表示他們的任務，就是要證明基因組研究跟一般大眾息息相關。哥本哈根大學教授，華大基因研究院執行主任汪健表示，研究院上上下下都感覺到負有重責大任。華大基因研究院的策略是：盡可能把研究院跟其合作伙伴，所有想定序的東西全都予以定序。華大基因研究院已經在推動計畫，要處理一萬種微生物跟一千種動植物的基因組，以供作創建一棵生命基因組的樹，範圍要涵蓋主要的演化枝幹。像稻米之類的重要物種，會定序一百次以上，至於人類所需的定序次數，研究院似乎沒有設下底限。

「很明顯地，基因組世界地圖將因此全然改觀。」
—-惠勒

為了達成任務，華大基因研究院把自己轉型為一座基因組工廠，以年輕生物資訊學家大軍為骨幹，配以日趨整備的昂貴儀器，大量製造物廉價美的定序成果。研究院在一月間宣布，購入一百二十八台全世界最新、最快的 HiSeq 2000 定序儀，每台每日可定序二百五十億組鹼基；若是這些儀器全力運轉，理論上研究院一年可定序一萬筆以上的人類基因組。美國貝勒醫學院分子生物演算資源中心主任惠勒 (David Wheeler) 表示，這很快就要超過美國全部的定序成果，很明顯地基因組世界地圖將因此全然改觀。

有人質疑華大基因研究院把科學研究貶為勞力輸出，他們對此批評卻無動於衷。汪健自己就打趣說，研究院在推動計畫時本來就沒用什麼腦力。「我們是肌肉，可不是大腦啊！」但是這樣的評論背後其來有自：研究院上從精明幹練的管理階層，下到最新招募的研究人員，都自信滿滿地認為他們不僅能改變基因組定序的研究生態，對生物、醫學與農業研究，也有同樣的影響力。在研究院大筆舉債擴展研究能力的情況下，這會是一大挑戰。在科學與財務目標的角力之下，即使是研究院的創立者，似乎也無法確知研究院到底是個企業，還是非營利的研究機構。

全世界的基因組科學家都在拭目以待，觀察華大基因研究院是否能夠損益兩平。新加坡基因組研究院院長，暨人類基因組組織主任劉德斌就警告說，如果華大基因研究院只是靠定序來搞錢的話，他們努力的功業將無可銘記。

山高皇帝遠

中國錯過了一九九○年代開始人類基因組定序的那股風潮，卻沒有整個落下的原因，大多要歸功於意志堅定、充滿魅力，有時作風過於粗獷，領導華大基因研究院的楊煥明。隨著人類基因組計畫接近尾聲，楊煥明跟一小群支持定序研究工作的人，試著讓中國與之接軌。他們得到中國科學院的支持，興建了一座研究大樓，並且獲得一百萬人民幣的研究創始資金。汪健在一九九九年九月九日，九點九分九秒（汪健說這麼多九，就是象徵長長久久），宣佈成立華大基因研究院；緊接著在十一月，中國政府撥款三百萬人民幣，資助定序百分之一人類基因組的研究工作，華大基因研究院獲得這筆補助款的大部分。中國是參與這項國際計畫唯一的開發中國家，卻在不到一年的時間內，完成三千萬筆鹼基定序。

就像當時其他大型定序中心的研究者一樣，楊煥明也被養大了胃口，想做點大型的基因組定序計畫。在二○○○年替丹麥研究機構完成資金有點匱乏的豬基因組「掃瞄」工作後，他就決定要來「搞一筆大的」。二○○一年華大基因研究院開始進行稻米基因組定序計畫，利用杭州市政府撥款的六千萬人民幣，購買了三十六台最新型的定序儀。二○○二年華大基因研究院在《科學》雜誌上發表印度種稻米基因組定序成果，比另一國際合作團隊發表日本種稻米基因組定序的時間，還要早了幾個月。

華大基因研究院接著定序雞跟蠶的基因組，並在二○○三年給造成 SARS 的冠狀病毒定序，還發佈了一套令中國國家主席胡錦濤都為之印象深刻的診斷包。華大基因研究院所得到的獎賞，就是納入中國科學院旗下，得到額外的補助，但結果礙於中國科學院章程，無法容納華大基因研究院。中國科學院底下研究機構的科學家數目，不能超過一百五十名，華大基因研究院的科學家卻兩倍於此，而且還要增加。楊煥明必須讓他手下一部份的工作人員，成為中國科學院的正式人員，其他則須作特別安排，把中國科學院的預算壓縮到了極限。他說人人都不開心。

深圳在二○○六年向華大基因研究院招手，提供一千萬人民幣的創始資金，每年再給二千萬人民幣的補助金。深圳是南中國「世界工廠」的原動力，有一千兩百萬人在此生產廉價衣服與電子用品，推動中國的經濟奇蹟。華大基因研究院在深圳可說如魚得水，楊煥明想要以加倍的速度推動基因組定序工作，花的錢卻只有其他人的一半。而且他也亟欲擺脫北京某些人的監督，雖然他不太想提到他是跟哪些人有了摩擦，只用「深圳山高皇帝遠」一語帶過。

「深圳山高皇帝遠。」 —-楊煥明

華大茁壯

楊煥明

有了揮灑自如的空間，華大基因研究院成長茁壯，在全國雇用超過一千五百人，三分之二以上在深圳工作，預估今年年底前會躍升到三千五百人。配備新的定序儀，輔以中國發展銀行提供的一百億人民幣貸款，華大基因研究院的研究能力將會提升，不過成本也會隨之增加。華大基因研究院的人，不願透露他們花了多少錢購買這批新的定序儀，不過定價是每台三百四十萬人民幣。他們這筆交易和新型號上市是同一天宣布，還因此惹毛了其他競爭的基因組研究中心，他們指責廠商與華大基因研究院簽訂密約，只給其他人比較舊型的機器；廠商則否認，表示想要升級的客戶也有換機交易計畫。

華大基因研究院這一批新儀器，有一百台會放在香港的新實驗室，以促進國際合作研究案。但是香港研究人員的薪資，比華大基因研究院平常付的要高，所以人數會盡量壓低在大約四五十名研究員左右。試劑成本大約是每年十億人民幣，電腦所耗用的電力跟冷卻系統費用，還要另外花上個九百萬人民幣。楊煥明強調說一定會還掉這比貸款，但是基因組定序結果商品化，不斷把價格壓低，華大基因研究院要怎麼因應，還是個懸而未決的問題。

華大基因研究院獨佔基因組定序市場的局面，還是未定之數。除了既有的學界競爭對手，採用新科技的私有公司也開始起步。位於美國加州的「完整基因組」公司，專精於人類基因組定序工作，預估從今年四月起到年底，將定序五千組人類基因組，現在已收到五百多筆訂單。

華大基因研究院的償債能力，部分取決於世界各地其他的科學家，在微生物、植物與人類基因組定序或再定序方面，速度是否比他們更快，品質是否更好。但是就像其他許多定序中心一樣，華大基因研究院不想只是提供定序的服務。一手訓練出汪健，並且與華大基因研究院關係密切的美國華盛頓大學基因組研究員歐森 (Maynard Olson) 表示，外包只有在兩造之間有些科學合作關係時，才會產生好結果；在實驗室裡的定序程序，跟將定序資料完全商品化的低階資料分析工作之間，存在有太多交換條件。

楊煥明說，他希望合作伙伴能夠支付他們想要定序的基因組，預估一半的成本，然後再共同發表。不過如果是很有意思的計畫，他願意負擔百分之七十的成本，合作伙伴若是缺錢，他也可以全部負擔。

這對哥本哈根大學的威勒史列夫 (Eske Willerslev) 來說，這很合理。他跟華大基因研究院合作，要做格陵蘭一名冰封的四千歲伊努克人的基因組定序。雖然他的實驗室有能力一星期定序大約五百億組鹼基，不過他還是找上華大基因研究院的技術專才。他說他很敬重華大基因研究院的那群人，他們確實能夠把二代定序平台上的工作做到盡善盡美。

結果這個古老人類的基因組定序工作花了兩個半月，耗資約五十萬美元，由威勒史列夫的贊助者跟華大基因研究院平均分攤。威勒史列夫說，華大基因研究院不但做定序工作一把罩，對科學的態度也是如此，整個研究計畫是因為汪健跟他兩人，對一個很重要的科學問題看法相同，因此才得以推動。

為科學還是錢？

為貓熊定序是華大展現實力的機會

要證明這套科學研究的方法不是胡來並不容易。華大基因研究院的羅銳邦，同時也是華南理工大學的學生，才剛在科學會議上度過二十一歲生日。他說有很多外國人非常懷疑，沒有受過博士訓練的他，真的有能力進行頂尖的科學研究。羅銳邦跟李英睿聯名發表了一篇論文，內容是在談他們發現有一大段存在於亞洲人跟非洲人的基因組裡，白種人的基因組卻付之闕如的 DNA 。

李英睿跟他的頂頭上司們都很有信心，認為這隻年輕勁旅絕對能夠湊合、驗證定序結果。汪健說這是個新的研究領域，反正大家都沒什麼經驗。但是解讀資料跟設計實驗是兩碼子事，華大基因研究院的人承認，他們對後者所知不多。李英睿說他們對生物學的了解不夠，劉德斌則認為華大基因研究院必須克服他們在生物學上的盲點。不過他還是很支持華大基因研究院，說即使他們主要的工作只是基因組定序，但他們人很聰明，手上也有好的設備。

貓熊基因組定序計畫，就是他們展現實力的一個好機會。研究貓熊的生物學家很少，所以其基因組研究不太可能有什麼突破，這倒給了華大基因研究院一個展現所謂「下一代定序法」威力的機會。跟以往做出一千個鹼基構成的 DNA 片段相比，新技術所做出的 DNA 片段長度，通常不到一百個鹼基，但是製造速度卻是無與倫比，可讓定序速度加快幾千倍。不過汪健說，這套技術的缺點是碰上了不熟悉的基因組，就很難把這些片段拼湊成最後的成品，有些人覺得他們根本不可能辦到。不過由於基因組已經定序完成的貓熊晶晶，被選為北京奧運的吉祥物，民眾與當地政府倒是很支持他們繼續努力。「畢竟貓熊很可愛。」汪健說。

華大基因研究院也加足馬力，與合作伙伴推動與生物學有關的計畫。比方說去年十月發表的四十種蠶定序，揭露了三百多種基因，可為養蠶與馴化歷史提供佐證。西藏羚羊的定序工作最近也已經完成，這種動物可以在海拔四千五百公尺以上的高度奔馳，研究其基因組或許能得到克服高山症的線索。青海大學高海拔醫學專家格日利，就打算要研究羚羊基因與體能輸送之間的關係，下一步就是要給比大多數的漢人不容易罹患高山症的西藏人基因組定序。格日利說，先要知道何以如此，最後就能達到讓人們克服高山症的目標。

單靠研究可還不了一百億人民幣的銀行貸款。華大基因研究院從合作案裡賺到一些錢，這些合作案佔定序總工作量的百分之四十。接下大學、培育公司與藥廠的外包定序案子，會有比較高的利潤，成為另外百分之五十五的計畫資源（剩下的百分之五則是華大基因研究院自己的研究案）。華大基因研究院在二○○九年的收入是三億人民幣，但這還不夠，他們希望今年能達到十二億人民幣。

新的收入來源可望從農業應用的權利金取得。華大基因研究院目前擁有兩百多項專利，正試著以基因組技術，在河北培植狐尾草，在寮國也有其他農業計畫。此外也能夠藉由拓展海外業務吸金，華大基因研究院計畫在三年內，於哥本哈根與舊金山設立辦事處。華大基因研究院也能從炎黃資料庫收取費用，這項計畫起始於二○○八年，要給一百位中國人的基因組定序，華大基因研究院的科學家表示，他們想把這數字擴展到數千人。不過楊煥明說，收費將以支付演算與維護費用，而不是取得資料的成本計價。

惠勒指出，華大基因研究院必須要勤於創新，才能保持榮景，這意味著他們要多加與外界合作。他說美國就有三座大型的國家研究中心，測試各式各樣的技術。他們會在大型的國家級定序計畫裡攜手合作，平時卻經常彼此挑戰批評，藉此改良生產與分析方法。只靠單一技術行遍天下的個別機構，技術一過時就可能會喪失競爭力。

「這就是中國面對發展科學挑戰的因應之道。」
—-歐森

楊煥明承認科技進步無法預期，但是被問到為何新的定序儀一出現，他就會砸錢購買毫不遲疑，他只說時候到了就該出手。不過他也承認，倘若變化來得太快，他也沒輒。