丙二酸酯合成法（Malonic Ester Synthesis）

丙二酸酯合成法（Malonic Ester Synthesis）
國立臺灣師範大學化學系三年級俞姿宇

丙二酸酯合成法是一種有機合成法，將鹵烷類化合物轉變為羧酸化合物並增加兩個碳原子。是利用丙二酸酯（1）$$\alpha$$ 位置上有酸性較大的氫（2）易發生脫羧反應等兩大特性。

一般的酯類（圖一），脫去一個氫後，負電荷能共振到羰基的氧上；而脫去一個氫的丙二酸酯（圖二），負電荷則可被分散到一個碳原子及兩個氧原子上，共有三個共振式。電荷越分散、非定域化（delocalized）的程度越高，對其結構穩定度越有幫助。

圖一：乙酸乙酯，$$pKa=25$$

圖二：丙二酸酯，$$pKa=13$$

由於丙二酸酯脫掉氫後會得到雙邊共振穩定的烯醇鹽（enolate），丙二酸酯比一般的酯類酸性高了許多，所以可選用鹼性較弱的 NaOEt $$(pKa=16)$$，即能脫除丙二酸酯上的氫。在此所選用的鹼和溶劑通常和酯類上的烷氧基相同，避免發生酯交換反應，生成新的酯，增加產物的複雜性而難以分離。（圖三）

圖三

如圖四中的式子，得到烯醇鹽後，再加入鹵烷。會進行取代反應烷基化，建立一個新的碳-碳鍵結。

圖四

將化合物中的酯基官能基在鹼性水溶液中水解（hydrolysis），可以將酯基酸化得到羧基。（如圖五）

圖五

最後，加熱發生脫羧反應（decarboxylation），脫去一分子二氧化碳。（圖六）

圖六

另外，若是能在水解之前也可以再重複一次去質子/烷基化的動作，能夠在此化合物的 $$\alpha$$ 位置上，引入另一個相同或不同的烷基。

若參與反應的鹵烷為二鹵化物，則可發生分子內丙二酸酯合成反應，並形成環狀酸類。（如圖七）在此情況下，反應亦稱為 Perkin 脂環化合物合成（Perkin alicyclic synthesis）

圖七、Perkin脂環化合物合成。

最後形成的化合物，可視為醋酸在 $$\alpha$$ 位置，建立新的碳-碳鍵結。此方法利用穩定的丙二酸酯進行反應，階段式的引入需要的烷基，可避免多重烷基化，製造含有烷基的羧酸化合物。

參考資料 :

1. David R. Klein (2010). Organic Chemistry (1th ed.). New York: John Wiley & Sons, Inc.
2. UC Davis Chem Wiki
   http://chemwiki.ucdavis.edu/Organic_Chemistry/Reactivity_of_Alpha_Hydrogens/Malonic_Ester_Synthesis
3. Hubpages
   http://online4.hubpages.com/hub/Malonic-Ester-an-Important-Precursor-of-Carboxylic-Acid-Synthesis
4. Wikipedia
   http://en.wikipedia.org/wiki/Malonic_ester_synthesis
5. UCLA Glossary
   http://www.chem.ucla.edu/harding/IGOC/M/malonic_ester_synthesis.html
6. Pharmaxchange http://pharmaxchange.info/press/2011/02/malonic-ester-synthesis-alkylation-of-enolates/