生命科學

基因多效性(Gene pleiotropy)

基因多效性(Gene pleiotropy)
國立臺灣師範大學生命科學系研究助理鄭杏倩

一個基因基本上控制一個性狀,然而若一個基因的突變可使多種性狀同時改變,則稱此狀況為基因多效性(gene pleiotropy),此基因則為多效性基因(pleiotropic gene)。在孟德爾的豌豆實驗中發現,具有有色種皮(seed coat)的表徵之豌豆,其花和葉腋(leaf axils)皆有色;反之,具有無色種皮表徵者,其花為白色且葉腋無色素沉澱。上述觀察用現今的知識解釋,為基因多效性的結果。種皮顏色、花瓣顏色、以及葉腋之色素沉澱三種性狀是相關聯的,控制此三種性狀之基因為同一個多效性基因。

多效性基因控制不同性狀之主要機制,是因多效性基因所生成的產物被個體內不同的細胞使用,或者,其產物具有訊息傳遞之功能並且影響許多不同的下游產物。在人類疾病中有一著名的例子:苯酮尿症(phenylketonuria;PKU),PKU是一種體染色體隱性遺傳疾病,主要是由於體內苯丙胺酸(phenylalanine)氫化(hydroxylation)成酪胺酸(tyrosine)的代謝途徑產生問題而引起的先天性代謝異常疾病。造成代謝途徑異常之基因,可同時使病患毛髮色素減少、皮膚蒼白且有智能障礙。另外,在果蠅實驗中也發現,隱性vestigial gene(vg)基因會使果蠅翅膀變短而無法飛行,也會間接改變果蠅卵巢的egg string數量、改變小盾板上的刺毛位置,並且使果蠅壽命減少。.

並不是所有的基因多效性的例子都是往相同的方向進行,有時會有拮抗的情況發生,稱為拮抗之基因多效性(antagonistic pleiotropy)。以人類為例子,p53基因之產物會使細胞停止生長,最終造成細胞死亡,因此,p53基因產物可以抑制癌細胞之生長,但也會同時抑制幹細胞(stem cell)之分裂,使人體無法自行更替老死之細胞。拮抗之基因多效性在人類老化(aging)相關的機制上,也有很多例子,G. C. Williams在1957年提出有關老化的理論,他認為某些基因產物在人體年輕的時候可以提高健康(fitness),然而當年紀漸大,此基因產物卻有相反的結果。

鋅手指(Zinc finger)

鋅手指(Zinc finger)
國立臺灣師範大學生命科學系研究助理陶韻婷

鋅手指(zinc finger)是一種像手指形狀的蛋白質構形(motif),具有這種結構形狀的蛋白質能與DNA、RNA分子、蛋白質甚至脂類結合。Zinc finger蛋白質在真核生物細胞較常見,少見於原核細胞,是主要調控基因轉錄的蛋白質,在許多基礎的細胞生化反應都扮演重要的角色,如:複製(replication)、修復(repair)、轉錄(transcription)、轉譯(translation)、代謝(metabolism)、訊號傳導(signaling)、細胞增殖(cell proliferation)以及細胞凋亡(apoptosis)等。

蛋白質的結構可分為四級。一級結構(primary structure)為胺基酸的排列,而二級結構(secondary structure),如α螺旋(alpha-helix)及β摺板(beta-sheet),則是由不同胺基酸彼此之間的分子作用力(如氫鍵(hydrogen bond)、凡德瓦力(van der Waals’ force)而形成,。二級結構的子單位彼此經過摺疊(folding)就形成(tertiary structure)三級結構,三級結構再彼此結合就形成四級結構 (quaternary structure)。Zinc finger屬於超二級結構(super-secondary structures),有許多不同種胺基酸的排列皆可產生zinc finger,並依照zinc finger的3D結構形狀(three-dimensional structure)分成幾種類別,如:cys2his2、gag knuckle、treble clef finger、zinc ribbon及zn2/cys6等。

首先被科學家研究透徹,且為最典型的鋅手指構形是cys2his2,具有α螺旋及β摺板各一個,大約有23胺基酸排列形成手指形狀,此構形保護著由β摺板上的2個cysteines與α-helix的2個histidines所共同鍵結的一個鋅原子。Cys2his2蛋白質在真核生物中,為常見的轉錄調控因子(transcription factor),它以α-helix嵌入DNA雙股螺旋的大溝槽(major groove)中,由β摺板與DNA上的糖-磷酸骨架(sugar-phosphate backbone)交互作用,並以鋅原子穩固著整體的架構。Zinc finger較偏好DNA上GC鹼基較多的部分,因容易形成氫鍵穩定。

Gag knuckle則與cys2his2構造相似,有比較短的β髮夾(beta-hairpin)和較大的α螺旋。人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)具有gag knuckle類的zinc finger蛋白質,治療後天免疫缺乏症候群(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)的部分藥物即是利用鋅手指抑制劑(zinc finger inhibitors)抑制HIV gag knuckle蛋白質的合成。

為夢而吃:健康睡眠與飲食有關

為夢而吃:健康睡眠與飲食有關
國立中山大學生物科學系學士林怡文

編譯來源:賓州大學醫學院新聞

研究顯示,多樣化飲食者有更健康的睡眠

俗話說「人如其食」,吃什麽決定你成為什麽樣的人。但你知道嗎,吃什麼也決定你睡得好不好。

睡眠,就像營養攝取與運動,是維持健康的要素。隨著肥胖人口增加,睡眠研究者已著手探索體重增加與睡眠的關係。2013年1月,美國賓州大學醫學院發表於《食慾》(Appetite)期刊的內容,第一次指出,特定營養素可能扮演決定睡眠時間長短的關鍵角色,並且多樣化飲食者有更健康的睡眠。

儘管我們經驗上認知,睡眠和飲食有關,卻很少有科學家去探究兩者之間的關係,特別是從實際生活來研究。一般來說,我們知道那些每晚睡7到8小時的人,更可能擁有好的健康和生活品質,所以我們簡單的問一個問題「睡眠時間長、睡眠時間短和睡眠時間標準的人之間,是否有不同的飲食攝取?」

定向演化(Directed evolution)

定向演化(Directed evolution)
國立臺灣師範大學生命科學系研究助理鄭杏倩

定向演化(directed evolution)是改造蛋白質分子的一種有效策略,利用在活體外(in vitro)進行實驗,將帶有目標蛋白質的基因序列進行類似天擇的選汰作用(natural selection),使之獲得在自然天擇狀況下無法得到、且具有特殊功能的基因產物。此種操作技術主要應用於蛋白質工程(protein engineering)的實驗中。

實驗操作上,先建立起一個經過隨機(randomized)突變或是重新組合的基因庫(library),接著篩選(screen/selection)出可以轉錄/轉譯出所需要功能的蛋白質之基因序列。詳細的操作方式主要有以下三個步驟:

  1. 多樣化(diversification):利用error-prone PCR或是DNA shuffling…等方式將目標蛋白質的基因序列進行隨機的突變(點突變point mutation、插入insertion或是刪除deletion)或是重組(recombination),得到一個具有大量且多樣性高的基因庫。
  2. 選汰(selection):接著,將上述的基因庫中的突變體(mutant/variant)進行蛋白質表達。篩選的方式很多樣化,目的是要篩選出具有特定功能之基因序列,並同時刪除其餘的序列。
  3. 放大(amplification):將目標突變體基因放大並進行複製,並對該突變體進行研究。

以上三個步驟為一個單位,上一輪選出來的突變體被拿來進行下一輪實驗的DNA模板(template),經由重複幾輪的實驗後,得到具有良好功能基因。此技術常應用在protein-ligand binding、提高蛋白質穩定性以及修改酵素結構等研究領域,並且應用在癌症藥物開發、生質燃料(biofuel)轉換等議題上。

啤酒花的妙用

啤酒花的妙用
臺灣大學科學教育發展中心陳藹然博士

啤酒花裡的苦味酸在釀造過程中加熱會變成異苦味酸,對糖尿病、某些癌症、發炎甚至對於減肥有幫助。(圖片來源:geograph.org.uk)

在炎熱的夏天來杯冰涼的啤酒,是許多人的最愛。啤酒獨特的香味和苦味來自於釀造過程中加入的啤酒花,這是因為啤酒花裡的苦味酸(humulones, α-lupulic acid),在釀造過程中加熱會變成異苦味酸(Isohumulone)。研究顯示啤酒與其啤酒花酸對糖尿病、某些癌症、發炎甚至對於減肥有幫助。

對一般的釀酒師來說,他們大概不會在乎苦味酸的結構,但對醫藥研究的科學家而言,最新關於苦味酸精確結構的報導卻是顛覆了過去40年來的許多研究結果,並可能影響治療糖尿病、某些癌症以及其他疾病新藥的發展。

華盛頓大學的化學研究副教授韋納‧卡敏斯基 (Werner Kaminsky),使用x-光結晶學決定啤酒花酸、苦味酸分子和一些其他衍生物的結構。苦味酸分子在釀造啤酒過程中由1個6碳環重排為5碳環,在釀造的最後,兩個側邊的基團可以同時在環的上方、下方或一上一下等4種方式排列。卡敏斯基告訴我們:「現在我們比較了解啤酒釀造過程中,苦味的啤酒花發生什麼事。」

流行性感冒病毒的抗原漂變與抗原移型

流行性感冒病毒的抗原漂變 (Antigenic drift)與抗原移型 (Antigenic shift)
國立臺灣師範大學生命科學系研究助理陶韻婷

流行性感冒病毒的遺傳物質為8條單股 (single strand) RNA,簡寫為ss-RNA,ss-RNA與核蛋白 (nucleoprotein, NP)相結合,纏繞成核糖核蛋白體 (ribonucleoprotein, RNP),先後由核殼蛋白層 (nucleocapsid)及基質蛋白質 (matrix protein)包覆其外,再外圍則有雙層脂膜 (lipid bilayer)圍繞,雙層脂膜又稱外套膜 (envelop),上面有兩種重要的醣蛋白,分別為血凝素蛋白 (hemagglutinin, HA)與神經胺酸酶 (neuraminidase, NA)。血凝素蛋白能與宿主細胞膜上具有唾液酸(sialic acid,又稱 N-乙醯神經胺酸 (N-acetylneuraminic acid)的醣蛋白或醣脂結合,開啟病毒進入宿主細胞的第一步。當產生的新病毒要離開宿主細胞時,神經胺酸酶會切斷新病毒與唾液酸醣蛋白的結合而釋出,再去感染其他的宿主細胞。克流感藥物能阻斷神經胺酸酶的作用,讓新合成的病毒無法釋出去感染其他正常細胞。

丹麥的無抗生素養豬典範

利用抗生素促進畜產養殖生長,由來已久,卻造成對抗生素具抗藥性菌株的出現,對人類抗菌醫療帶來威脅。丹麥的無抗生素豬隻養殖成功範例,值得參考。 根據估計,全球畜牧業的抗生素用量,幾乎為人類用量的兩倍。以美國為例,肉類與雞蛋的每公斤產出,就使用了三百毫克的抗生素。但是這些抗生素並非單純用於治療疾病或預防感染,在許多國家,使用抗生素是為了加速生長,然而,這卻是一個不能永續發展的模式。1940年代晚期起,許多牧農開始對畜養的家禽家畜施打抗生素,造成人們感染的病毒,普遍對這些抗生素產生抗藥性。 為了挽救此一危機,歐盟在2006年禁止以抗生素促進牲口增長。然而在美國,牧農仍普遍使用抗生素促進牲畜加速生長,儘管美國食品藥物管理局2012年4月發表相關聲明,但只建議牧農應該自動停止使用。 有些人認為,如果不用抗生素,農牧產業會全部垮掉,但是我在丹麥的經驗足以證明絕非如此。丹麥是世界第一的豬肉出口國,外銷量佔該國豬肉總產量的百分之九十,而且不只是禁止抗生素用於促進生長。丹麥建置一套功能強大的監視系統,追蹤並防治抗生素過量使用,全國抗生素用量因此下降。此外,丹麥明令禁止獸醫販售抗生素給牧農以牟利,但是在美國及其他大多數的歐洲國家,獸醫的此種牟利行為司空見慣。

複雜難理的燎原森林大火

複雜難理的燎原森林大火
知識通訊評論第120

近年來美國西部的森林大火更加頻繁也更為熾烈這與氣候變化等因素有關也與過去勤於撲滅森林大火的人為因素相關面對未來在氣候環境生態方面的不確定性如何才是森林最合宜的生態確實是棘手的難題

二〇一一年六月二十六日星期日午後不久,強風吹倒了新墨西哥州北部傑梅茲山區的一棵白楊樹,壓在電纜線上。那一年天氣乾得很,當週氣溫又比平常高很多,結果電纜線走火引發大火,陣陣強風將火焰帶到附近濃密的樅樹跟松樹林。

在不到一小時內,待在距離聖塔菲五十五公里遠的家裡的生態學家艾倫(Craig Allen),從一封美國林務局火災控管經理寄來的電子郵件裡,得知這場大火。「我希望各位能把這場大火撲滅,」他回信寫道,「我們可不需要在傑梅茲山區再來一場森林大火。」

然而艾倫已經可以望見西邊竄起一道灰色的濃煙。到了隔天清晨,拉斯孔恰斯地區的這場大火已經燒掉一萬七千五百公頃的森林,相當於每三秒鐘就燒掉一公頃。五天後燒掉的面積增加到四萬兩千公頃,成為新墨西哥州史上最嚴重的森林大火。等到幾週後這場大火控制下來時,已經有超過六萬公頃的森林跟灌木林被燒掉,很多地方被燒得相當徹底,除了燒焦的樹幹跟塵土以外,什麼也沒留下。

對於在新墨西哥州洛斯阿拉摩斯美國地質調查局服務,研究傑梅茲山區森林三十多年的艾倫來說,發生森林大火並非意料之外的事,但是火勢蔓延的速度跟強度卻讓他始料未及。後來艾倫跟其他幾位森林科學家巡視燒燬的地區,都嚇得無言以對。從可以追溯到一六○○年的年輪火燒痕跡研判,被大火燒得精光的森林面積,使得先前幾次森林大火相形失色。艾倫說這次大火可能讓森林永遠都無法復元。

只剩焦土的森林不會留下樹木種子,不但土壤裡的營養物燒光,還會增加走山的可能性。

美國整個西部每年被大火燒掉的森林面積,過去數十年內明顯增加(詳見《烈焰愈熾》),科學家把這股趨勢歸咎於氣候暖化和乾燥,以及近一個世紀來對野火的抑制與其他的人類活動。艾倫指出在森林大火與氣候變遷交相運作之下,會將生態系統帶入新的境地,而且不只是美國西部,全世界各地皆然。就拿傑梅茲地區為例,這會使當地的黃松森林轉變成灌木林。「我們長久以來所認識的森林,正在逐漸消失當中,」艾倫說,「我們現在前途未卜,還不知道事情會變得怎樣。」

一片死寂

在拉斯孔恰斯地區發生大火十三個月後,一個晴朗的季夏日子,艾倫沿著火場南部邊緣,剛好就在班德利爾國家紀念碑外側的一處河谷漫步,這裡有錯綜複雜的峽谷,藏著許多哥倫布發現新大陸之前,建築在懸崖上的住所。除了少數灌木跟野草以外,半山腰上許多原先長有松樹跟樅樹的地方,如今棕禿禿的一片,空無一物。燒焦的鱷魚杜松樹幹,原本是可以活個好幾百年的崢嶸老木,現在卻像扭曲的手一樣斜插在地上。樹蔭只不過是個虛無縹緲的希望,地貌一片寂然,只有幾隻獵鷹在頭上盤旋。艾倫很高興還能在地上看到一些螞蟻。

這裡看起來就像死亡谷一樣乾瘠,但其實不然。這片山區一般來說,每年會降下四十公分的雨量,這在大體上氣候乾旱的美國西南部來說算很多了,理論上已經足以使森林再生,至少過去就是如此。由於森林大火燒得並不平均,通常會留下一些倖存的樹木,提供一些種子給燒掉的地區,讓森林得以再生。

人不是白老鼠

人不是白老鼠
中央研究院歷史語言研究所王道還助理研究員

敗血症是加護病房的頭號殺手,在我國也是女性與老人的第9大死因。 它主要是嚴重創傷(包括燒燙傷)合併感染導致的全身性發炎反應,最壞的後果是多重器官衰竭、死亡。在美國,1年有75萬個病例,死亡率大約四分之一到二分之一。

根據流行的理論,重大創傷導致多重器官衰竭,需要兩個步驟。首先,積極動員發炎反應;然後再動員抗發炎反應。在第2階段,由於身體的免疫反應受到壓制,無異為感染病原敞開門戶,因此可能導致多重器官衰竭。但是,最新的研究結果並不支持這個理論。

2011年11月,1個美國研究團隊發表研究報告,指出嚴重創傷會在白血球中造成「基因組風暴」,80%基因的表現因而改變。最大的變化發生在最初12小時之內;受壓抑的基因數量大於動員的數量。一開始,動員的基因都直接與先天免疫、辨識病原、與發炎反應有關。遭到壓抑的10大基因家族,9個與後天免疫有關。

這個研究團隊還比較了創傷病人與健康的人對於細菌內毒素的反應。研究人員並沒有發現他們白血球基因組的變化有什麼差異。此外,重大創傷病人的預後不一,有的很快就復原;有的必須在加護病房住上幾個星期;有的最後不治。但是,他們的白血球都經歷了相似的「基因組風暴」。換言之,人的身體對於創傷感染有一個固定的反應模式。

人與小鼠是不同的哺乳動物,人類對於創傷/感染的基因組反應模式與實驗室小鼠完全不同。(圖片來源:flickr用戶Steve Beger)

2013年2月初,這個團隊發表了另一篇研究報告,指出人類對於創傷/感染的基因組反應模式與實驗室小鼠完全不同。因此,實驗室小鼠不適合做為開發人類醫療用藥的模式動物(animal model)。難怪最近幾十年以小白鼠實驗開發出來的藥物幾乎都失敗了。由於美國食品藥物管理局(FDA)與全世界的科學社群,都將小白鼠視為開發人類用藥的模式動物,這一研究結論勢必引起廣泛注意,影響將極為深遠。

該團隊包括美加菁英,如美國麻省綜合醫院、史丹福大學醫學院、加拿大多倫多大學的醫師與研究人員。他們比較嚴重創傷、燒傷病人,以及健康志願者對於低劑量細菌內毒素的反應;再比較人與小鼠的反應。

首先,研究人員發現5554個人類基因的表現因創傷(或細菌內毒素)而發生顯著變化。其中4918個基因小鼠也有。接著研究人員觀察那些小鼠基因在同一情況後的變化。結果令人驚訝:小鼠的基因組反應與人類不同。而且小鼠對於創傷、燒傷、與細菌內毒素的反應彼此不同。此外,小鼠基因的反應時序也與人類不同。

這個研究提醒了我們1個卑之無甚高論的常識:人與小鼠是不同的哺乳動物。人屬於靈長目;實驗室小鼠屬於嚙齒目;靈長目與嚙齒目已分別演化了至少6,000萬年以上。除了形態上的差異,靈長目與嚙齒目動物的生命周期也有巨大差異。在身體的防衛系統上,當然可能演化出不同的策略。例如人與鼠應付細菌內毒素的能力就大不相同:小鼠的致死量可達人類的100萬倍以上。因此人與小鼠對於嚴重創傷有不同的基因組反應,毋寧是意料中事。

壓力:復原之本

壓力:復原之本
知識通訊評論第121

創傷後壓力症候群

許多人在生活中遭遇重大打擊,造成創傷後壓力症候群,這些人中一部分能康復重生,有些卻終生走不出困境。研究發現,事件後的社會關懷,對受創者的復元至關重要,不過先天經驗所留下的烙印,也是受創者能否復元的關鍵因素。

一九八六年一月一個寒冷的夜晚,伊柏(Elizabeth Ebaugh)抱著一袋食品雜物,走過華府市郊一個購物商場僻靜的停車場。她坐進車中,將購買的雜物擺放到空座位,要關車門時,發現一名削瘦、不修邊幅的男子以手擋門,手中還握了把長刀。對方強迫她挪位到鄰座,自己坐上駕駛座。

男子漫無目的沿著鄉間道路行駛,嘴裡咒罵著女友不忠,坐牢的日子難熬。悲劇發生時,伊柏是三十歲的心理治療師。她以自己受過的訓練,試圖平息男子怒火,想討還她的自由。但是驅車數小時,數度停車後,男子帶她到一家汽車旅館,看了色情電影,強暴了她。接著,他再逼她上車。

她懇求對方讓她離去,他承諾會。約是清晨兩點,他將車停在一座橋上,喚她下車,她以為終獲自由,詎料對方示意她從橋上跳下。伊柏回憶說,「我想,就在那時,我整個人的系統不聽使喚。」經過一夜的恐懼與折騰,她昏厥過去。如自由落體般墜落時,伊柏幡然醒來。對方將癱軟和上了手銬的她扔下橋,約四層樓高的橋下是一個河水水庫。身體一接觸到冰冷水面,伊柏設法讓自己臉面朝上,不斷踢水。她說,「當時,我身體的每一部分都告訴我,我一定過得了這關。」

有伊柏那晚恐怖、身心飽嘗虐待經歷的人不多,但是面對極端壓力,卻是一般人經常經歷的場景。在美國,估計高達五至到六成的人曾在人生的某個時間點,遭逢創傷性的打擊,可能是戰場、暴力攻擊、重大車禍或天災。急性壓力會觸發強烈的生理反應,並在大腦迴路中,將恐懼感與發生的事件牢牢連結。這種恐怖連結如果長達月餘未消,約百分之八的創傷受害者即會出現創傷後壓力症候群(post-traumatic stress disorder,PTSD)。診斷PTSD的三個主要標準分別是恐怖記憶周而復始浮現,拒絕接觸可能觸發記憶的任何事物,以及有如驚弓之鳥。

伊柏遇襲數月後,經診斷罹患了PTSD。但在朋友、心理學家和精神治療下恢復健康。如今事隔五年,她不再有任何PTSD症狀,開設了私人診所,結婚並育有一子。

急性壓力會觸發強烈的生理反應,並在大腦迴路中,將恐懼感與發生的事件牢牢連結。

約有三分之二的PTSD患者最終能夠復原。馬里蘭州美國軍醫大學創傷壓力研究中心主任烏桑諾(Robert Ursano)說,「絕大多數的人,其實都能勇於面對可怕的壓力和創傷。」烏桑諾和其他研究人員想知道的是,人的精神力量從何而來。他問道,「一個人如何知道精神的復元力量?」

一九七○年代以來,科學家已知,數個社會心理因素有助病患從創傷復元,如強大的社會網路、回憶、面對恐懼,以及樂觀看待未來。現今科學家亟於探索的,則是它的生物因素。科學家發現,人類和動物罹患PTSD的機率,與特定的基因突變有關。另有科學家團體則主要研究復元過程中身體與大腦的改變,以及心理干預為何有時會失敗。科學家希望這項研究能帶來能提高復元能力的治療。

自然反應

雖然沒有人完全知道,伊柏遭遇攻擊時心理發生何種變化,科學家對她的身體變化已有若干看瞭解。伊柏一見攻擊者和他的刀子,腦垂體即開始向她腎臟上方的腎上腺發出訊號,指示開始大量釋出壓力荷爾蒙如腎上腺素和皮質醇。同時,脈搏也跟著加快,血壓上升,汗珠開始在皮膚上形成。伊柏的感官變得銳利,神經迴路形成強烈記憶,因此,未來若再遭遇同一威脅,她會憶起這項恐懼與逃離。

這種不幸遭遇的影響是深遠的。綁架後的第一週,伊柏說,「我覺得像個嬰兒,必須有人擁抱,或至少有人陪伴。」她不斷顫抖、如驚弓之鳥,心中除了恐懼別無其他,無法再靠近那家商場。

幾乎所有的創傷受害人,都會出現某種程度的PTSD症狀。很多經診斷患有PTSD的人,其後出現嚴重憂鬱、藥物濫用或自殺念頭。PTSD可能帶來可怕的致命後果。二○○五年至二○○九年,隨著遠赴伊拉克和阿富汗多次部署的美軍增多,美國陸軍和陸戰隊的自殺率幾乎翻倍。

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