【精神醫學】找尋精神分裂症的藥物難局
■ 用藥物控制精神分裂症的樂觀期待，低估了這個疾病的複雜性。如何發展沒有重大副作用的有效治療藥物，也需要由更多的層面入手。
當編碼解開時，震撼也隨之襲來。那是二○○五年一月，「明確比較精神分裂症的治療方法的臨床試驗」開始進行近四年後。這個耗資四千三百萬美元的試驗，涉及美國五十七個臨床試驗點的近一千五百名病人，測試內容為一九九○年代問世的一群抗精神病的藥物（被譽為「劃時代藥物」）是否優於一種已有五十年歷史、名為「奮乃靜」（perphenazine）的藥物；該世代藥物普遍造成病人可怕的副作用。代碼隱藏各人接受的是何種藥物，直到研究人員解開試驗編碼為止。
事實證明，採用何種藥物並不重要。臨床精神病治療的的干預效果試驗（CATIE）明確顯示，新舊治療方式其實沒什麼不同。新藥物和奮乃靜在控制精神病（幻覺和妄想）表現得一樣好。但病人服用新藥物後，仍然感覺混亂、社會疏離感、喪失欲望，就像服用了奮乃靜一樣。而新的抗精神病藥物甚至無法令人相信副作用較少；整體而言，無論他們採取何種藥物，在為期十八個月的療程中，有四分之三的病人放棄了藥物治療。
「研究社群感到了沮喪和羞辱，」該試驗首席研究員、紐約哥倫比亞大學的心理學家李伯曼（Jeffrey Lieberman）說，「此研究對製藥業造成了寒蟬效應。」幾年之內，在加強控制成本的壓力下，一些大公司，包括總部設在倫敦的阿斯特捷利康和葛蘭素史克公司，選擇完全退出精神病藥理的研究。
學乖了的研究人員也不得不重組。倫敦大學國王學院的精神分裂症、成像及治療方法小組召集人卡普爾（Shitij Kapur）說，整個研究等於退回到起步期。科學家要學習更多關於此疾病的生物學。他們必須確保，他們學到的知識，就能更順暢「轉換」到臨床研究，而這必需透過更好的動物模型、生物標記和臨床試驗。他們希望開發出的藥物不只針對幻覺和妄想，也能針對「陰性」症狀，如認知功能受損、情緒遲鈍和缺乏主動性；這些類型的症狀，使大多數精神病患無法保住一份工作。
對個別實驗室來說，需要研究工作的規模之大，令人望而生畏。因此在最近幾年，公私立機構的研究人員已決定分享更多的想法和資源，幾乎沒有人認為能單一方向就能完成任務。卡普爾說，「十五年前，我們樂觀的太天真，」現在，仍然樂觀裡也加入了大量的實際主義。
在一九五○年代，第一個抗精神病藥物問世時，沒有人質疑其帶來的變革性影響。精神病醫院首度可以釋放大量的精神分裂症患者，這些人本來會終生被監禁。其原型藥物「氯丙嗪」（chlorpromazine）催生了一系列被稱為「典型」抗精神病的藥物，包括奮乃靜。
移動目標
但這種自由的代價是很高的。典型抗精神病藥物透過阻斷多巴胺二型（D2）的受體、修改多巴胺的神經傳遞，以發揮其作用。但是這些被消音的神經受體，引起了令人不安的副作用，如抽搐、痙攣，導致「行動障礙與抗精神病藥物療效密不可分連結」的誤解。
這個想法相當根深柢固，所以在一九六○年代，產業界的藥理學家，在動物試驗中發現了一個不會損及運動能力，因此是深具潛力候選抗精神病藥物時，他們卻很難說服對此抱懷疑態度的經理同意開發此藥。公司總部設在瑞士巴塞爾的山德士（現在屬於諾華藥廠），最終於 九七一年在市場推出了氯氮平（clozapine）。除了作用於 D2受體，它阻斷能調節情緒的神經傳導物質「血清素」（serotonin）的5-HT2A受體，這似乎緩和了運動功能上的副作用。這種藥物被證明比原有藥物好得多，所以山德士一九七五年撤銷其上市，精神科醫生還拼命遊說要恢復它的銷售。其撤銷上市原因，是因為罕見的副作用逐漸明顯浮現：服用者易發生危及生命的感染。
美國食品及藥物管理局一九八九年重新核准氯氮平使用於難以治療的病例，並須結合定期進行血液檢驗。在接下來的數年間，其他製藥公司已推出自己的「非典型藥物」，這些藥物都具有類似氯氮平的藥理學，但設計目標是比它更安全。然而發現了一個嚴重的副作用，如代謝問題浮現了。至此，臨床醫師始質疑，比起他們前一代的藥物，這些更昂貴的新藥是否有任何進步。CATIE研究證實了他們最擔心的事。
自我實現的預言
試驗後對藥理數據的重新審查顯示，非典型抗精神病藥物雖然都有效針對D2和5-HT2A受體，D2的阻斷似乎也是主要臨床效果的原因。英國禮來公司認知神經科學中心主任的行為藥理學家崔克班（Mark Tricklebank）表示，以後見之明而言，這並不令人驚訝，因為用於測試藥物的動物模型都設計以觀測D2受體阻斷。「這完全是個循環，是一個自我實現的預言，」他說， 「當我們真正需要的是一個新的引擎時，我們卻在微調引擎。」
為了擺脫這種惡性循環，科學家們意識到，他們需要一些基礎及應用科學上的全新想法。臨床試驗已主要集中於治療幻覺和妄想，但人們日益認識到，認知功能障礙（如記憶力差、無法保持足夠的注意力、問題解決能力不足等）是此疾病的一個基本面向。
二○○五年，時任馬里蘭州的美國國家精神衛生研究所主任的海曼（Steve Hyman），推出了「改進治療精神分裂症之測量與認知科學研究」（MATRICS）論壇。本次論壇旨在匯集學術界、產業界和FDA，以達成如何設計臨床試驗，以最有效測試針對這些認知障礙的藥物的共識（後來拓展到「陰性症狀」）；這些臨床試驗包含一群特別設計的測驗。
依照MATRICS的建議，幾個認知增強劑已經進入前期臨床試驗，成為抗精神病標準藥物療法中，有潛力的加強藥物。此外，在臨床試驗中，有幾個作用於穀氨酸（神經傳導物質）受體的候選藥物。這是唯一聚焦於多巴胺以外物質的方法；但在大腦中的穀氨酸迴路可能會被證明難以安全操縱。而對於科學界，真正的挑戰在於了解他們在試著修補的系統。FDA的精神科藥物主任勞仁（Thomas Laughren），表達了很多人感到的挫折：「我們甚至無法在生物學層次理解精神分裂症。」。
一個歐洲研究人員的合作聯盟，名為「以新方法發展抑鬱症和精神分裂症新藥」（NEWMEDS），以非常少見的公私營部門合作，全力對此課題投入尖端技術。此聯盟於去年啟動，由歐盟五年投入兩千萬歐元（約合兩千八百萬美元），包括七個學術合作夥伴、九家製藥公司（包括阿斯利康公司）和一些生物技術業者。其中一家生技公司是冰島的「解碼遺傳」（deCODE genetics），它在二○○八年一個參與人數眾多的研究中，確定了三個稱為「序列重複數變異」（CNVs）的可變基因區，其異常雖然非常罕見，卻可能大幅提高罹患精神分裂症的風險。
產業界的科學家說，一開始很難說服他們的公司在NEWMEDS共享資訊的價值。但是他們成功了；產業界的藥理學家高興的是，他們首次能（至少在聯盟內）公開討論各自對付精神疾病的方法。學術界的成員，也很開心能運用現在對他們開放的產業界資源。他們匯集了大量資訊和材料，包括許多精神分裂症的臨床試驗數據，有時還附帶關聯的血液樣本。丹麥製藥公司「H朗德貝克」（H. Lundbeck）藥理學家、NEWMEDS協調員布萊恩史坦絲堡（Tine Bryan Stensbøl）說，「我們現在有這種疾病有史以來最大的數據庫（超過一萬名患者）。」
在一個由解碼遺傳公司遺傳學家史帝芬森（Hreinn Stefansson）領導的合作計畫中，德國中央精神衛生研究所精神病學家美亞-林登堡（Andreas Meyer-Lindenberg），和倫敦精神病研究所的神經科學家布拉默（Michael Brammer），分析了五百名具有高風險序列重複數變異者（由遺傳解碼公司鑑定），以及五百名對照組的核磁共振成像數據。他們希望，這項研究能辨識出異常的遺傳特徵對大腦結構的影響，最終並可能引出新的治療目標。美亞-林登堡說，「如果不是NEWMEDS起頭，我們也不會作這樣的研究。」
NEWMEDS一個不可或缺，但事實並非那麼有吸引力的任務，是確定用於測試候選藥物方法的可靠性；特別是動物和人類的記憶力、注意力及其它方面的認知試驗，這些都很清楚對環境微小差異有高度的敏感。不可靠的測試或許可以解釋，為什麼動物實驗中看起來有希望的候選藥物，卻在臨床試驗中失敗。現在，產業界和學術界的科學家在各自的實驗室使用標準化的程序，然後比較結果，並試圖了解為什麼其中有些結果會大不相同。
該合作研究還採用了鼠類觸控螢幕技術；接受行為測試的動物以鼻子觸點屏幕，以獲得執行實驗任務的獎勵，而不是按下槓桿或將他們的鼻子伸入一個洞中。因此實驗自動化，並不需要不斷的觀察。更為關鍵的是，這些實驗結果可能更容易轉化為人類的心理測驗，人類心理測驗也越來越多是用了觸控螢幕的方式。
新的協調一致的策略，可以延長產業界的樂觀情緒，即使只有少數具體值得樂觀的跡象。估計高達百分之一的世界人口受精神分裂症影響；對任何能夠找到真正改善症狀新藥的公司而言，該疾病是一個巨大的潛在市場，尤其大多數患者在二十歲出頭發病，而其餘生都需要日常得的治療。
也許，這個領域需要的，畢竟就是一場震撼。
延伸閱讀：英文維基上的精神分裂條目、精神分裂（小小神經科學）
原載於【知識通訊評論月刊九十八期】2010.12.01????????? 網誌好讀版 by MissZoe