不給糖？病毒就搗蛋——生病時該怎麼吃才能增強免疫力？
■「我生病了，我沒有食慾，但我好想吃糖，吃甜甜的東西…」。這，真的可以嗎？
撰文｜駱宛琳
生病的時候，常常食慾不振，睡眠習慣改變，愛睏又疲倦無力。還常常情緒低落，對社交活動的意願也大幅降低，只想窩在家裡好好休息。不單是人類在生病的時候，會有這些行為模式的改變。小至昆蟲，到老鼠或其他哺乳類動物，都可以發現諸如此類因為生病而引起的行為模式變化。早在1988年，美國加州Hart博士，就將這一系列的行為改變，統稱為「生病行為」（sickness behaviors）。
剛開始時，科學家覺得這些生病行為，只是單純因為人體免疫系統在忙著抵抗入侵的病原菌，而讓生病的個體也連帶筋疲力盡。但隨著愈來愈多的科學家投入相關研究，漸漸發現這些「生病行為」，或許是來自宇宙的小禮物：「生病行為」。這或許是天擇演化下，個體逐漸發展出來制衡病毒或細菌感染的一招大秘技。
但如果「生病行為」真能提高個體在遭逢發炎感染時的存活率，背後的科學根據又是什麼呢？在九月中最新的《細胞》期刊上，美國耶魯大學Ruslan Medzhitov教授實驗室，對此提出了一個有趣的解釋。Medzhitov教授也是Howard Huge Medical Institute的研究員，是研究先天性免疫反應的重量級實驗室，他們決定從生病行為裡最常見的食慾不振來開始著手。
如果說，因為生病而導致的食慾不振，能夠促進個體在感染中存活下來，那追根究底，關鍵問題或許可說成：當個體受到病原菌感染而引起體內發炎反應時，斷食（fasting）狀態會影響到個體抵抗外侮的謀策嗎？
生物個體對抗病原菌入侵的防禦策略，可以分成兩大系統。其一，是抵抗系的殺之無赦派（disease resistance）。藉由誘發免疫反應，而將入侵的病原菌徹底清除乾淨。其二，是逆來順受風格的耐受派（disease tolerance）。藉由改變個體本身的生理狀態，讓個體能夠在感染過程中，對感染所造成的潛在傷害有較高的耐受性與適應力。增加個體耐受性的其中一個策略，就是調控個體在感染時的代謝功能。因為生病所引起的食慾不振，會不會也是從影響個體對感染發炎的耐受力，進而增進個體的復原力與存活率呢？
Medzhitov實驗室於是利用實驗小鼠來進行實驗，並同時研究了病毒感染與細菌感染的狀況。他們利用李斯特菌來模擬細菌感染，或利用流行感冒病毒來模擬病毒感染。不論是細菌、還是病毒感染，生病的小鼠都出現食慾低落的症狀。但讓研究人員出乎意料的是，當他們強制餵食小鼠每天兩次，一次一大卡熱量時（大約是健康老鼠每天進食熱量的五分之一），卻在病毒與細菌感染的實驗老鼠上，造成天堂與地獄般的不同結果。受到流行感冒病毒感染的實驗小鼠，額外提供的熱量顯著增進了小鼠的存活率；但在細菌感染的實驗裡，卻讓小鼠致死率達百分之百。
研究人員更仔細的設計了實驗之後，發現最關鍵的營養成分是葡萄糖。如果在受到病毒、或細菌感染的小鼠身上，注射相當於每日所需熱量2%的葡萄糖液，也能夠得到一模一樣的結果：額外的葡萄糖液可以幫助小鼠從病毒感染中存活下來，卻讓細菌感染中的小鼠無一倖免。再者，如果在細菌感染組，同時抑制小鼠體內的醣解作用，就能夠大幅增進存活率。
在分析實驗中老鼠的各項免疫反應與相關生理數據之後，發現各組老鼠所誘發的免疫反應都旗鼓相當，甚至各組實驗老鼠體內的細菌、或是病毒量也都差不多。可見，額外攝取的熱量或葡萄糖，之所以能夠對老鼠存活率有如此戲劇化的影響，是藉由調節其防禦策略中的「增進耐受力」，而非直接影響免疫系統的殺戮能力，也不是透過影響病原菌的致病力。
那這背後的機轉又是什麼呢？
Medzhitov實驗室發現，這是因為個體對抗細菌，與抵抗病毒感染所引起的發炎反應，有不同的代謝需求。在病毒所引起的全身性感染中，額外的葡萄糖可以幫助細胞從抗病毒免疫反應中存活下來，避免誘發因為內質網壓力（ER stress）而引起的細胞凋亡機制。而葡萄糖這關鍵的一步，推測是透過腦內神經元而達成，能夠確保中樞自律神經系統不至於失調。如果抑制被病毒感染的老鼠利用葡萄糖，老鼠就會出現體溫、心跳、與呼吸都下降失調的症狀，進而增加其致死率。
但在細菌感染中，葡萄糖在故事裡的角色就有一百八十度的大轉彎了。在細菌感染中，葡萄糖會抑制生酮作用（ketogenesis），使得細胞對活性氧自由基（reactive oxygen species）所引起的大腦傷害耐受性降低，使得致死率大幅提高。所以，在全身性細菌感染的小鼠身上，如果給予額外的葡萄糖，實驗小鼠發生抽搐與神經細胞凋亡的比率都顯著增加；而這病徵也可以透過抑制葡萄糖醣解作用來緩解。
Medzhitov實驗室的研究一發表，就是茶水間大家頻繁談論的熱門話題之一。而在小鼠身上的發現，是不是也能夠擴及到跟人類有關的感染上呢？我想，很多實驗室都躍躍欲試吧！
原始論文：Wang A, Huen SC, Luan HH, Yu S, Zhang C, Gallezot JD, Booth CJ, Medzhitov R. Opposing Effects of Fasting Metabolism on Tissue Tolerance in Bacterial and Viral Inflammation. Cell. 2016 Sep 8;166(6):1512-1525.e12. doi: 10.1016/j.cell.2016.07.026.
參考資料：
- Ayres JS. Disease Tolerance Trick or Treat: Give Your Brain Something Good to Eat.Cell. 2016 Sep 8;166(6):1368-70. doi: 10.1016/j.cell.2016.08.034.
- Ayres JS, Schneider DS. The role of anorexia in resistance and tolerance to infections in Drosophila. PLoS Biol. 2009 Jul;7(7):e1000150. doi: 10.1371/journal.pbio.1000150. Epub 2009 Jul 14.
- Schneider DS, Ayres JS. Two ways to survive infection: what resistance and tolerance can teach us about treating infectious diseases. Nat Rev Immunol. 2008 Nov;8(11):889-95. doi: 10.1038/nri2432.
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作者：駱宛琳 美國聖路易華盛頓大學（Washington University in St. Louis）免疫學博士，從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。
