【免疫學】免疫系統的飢餓遊戲
■「餓一下！讓你的免疫系統更健康」這聽起來像是詐騙集團的廣告台詞，卻愈來愈多研究顯示偶爾讓自己饑餓一下，或許對免疫系統的汰舊換新來說不是壞事。
撰文｜駱宛琳
在營養過剩成為現代人煩惱的二十一世紀，許多研究都紛紛探討過量的卡路里攝取， 對健康所造成的影響；免疫學似乎也不意外地跟上了這股風潮。再加上，許多肥胖所引起的代謝症候群相關疾病，也都漸漸被認知為是一種身體內輕微的慢性發炎反應。使得免疫機制在其中所扮演的角色益發引起關注。
然而，「餓出健康」的論調對體內同時養了饞鬼與愛吃鬼的我來說，泰半是耳邊風，總覺得那是BMI超重到離譜的人才要擔心的事。去年夏天，南加州大學Valter Longo博士的實驗室，在 Cancer Stem Cell 上發表一篇關於適度饑餓可以重塑免疫系統年輕與活力的文章。他們在第一階段的臨床試驗上，發現階段性的饑餓循環，對造血幹細胞(Hematopoietic stem cells)來說像是一個打開了一個神奇的開關，會因此改變造血幹細胞的訊息傳導路徑，讓這些幹細胞從休眠狀態轉而勤奮努力地進行再生。
第一階段臨床試驗找來正在進行化學療法的癌症病人，讓他們在接受化療的前兩天時，開始禁食，只能夠喝水，然後接下來的十二天可以正常飲食。然後，以每兩個禮拜禁食兩天的步調，完成為期十二個禮拜的試驗計劃。Longo博士的團隊發現，週期性地禁食可以讓病人在化療過程中，保護造血幹細胞比較不會受到損傷，並且促進造血幹細胞的再生能力。他們所提出來的假說是，禁食過程會使得造血幹細胞內的PKA蛋白激酶(Protein kinase A)表現量下降。而PKA在造血幹細胞的再生是個至關重大的角色：PKA的表現必須被關掉，幹細胞才會從休眠中被喚醒而重拾「再生」的工作任務。他們也在老鼠身上觀察到類似的現象，並在另一個獨立的小型試驗中，讓病人改為禁食72小時，也有同樣的結果。
當時，Longo的研究紅極半邊天，但對愛吃如我的好胃口，也僅僅是隔靴搔癢。總覺得禁食發生在造血幹細胞裡之於免疫細胞的事，像是我在媽媽肚子裡時聽過的莫札特胎教音樂。這一切，都好遙遠啊。直到最近，「餓一下，讓你免疫系統更健康！」的類似論調又再次浮上檯面。這次，是耶魯大學Dixit博士的實驗室，發表在 Nature Medicine 的文章。這篇文章就更有趣了，他們發現禁食時的代謝產物β-羥丁酸鹽(β-hydroxybutyrate)，可以抑制NLRP3發炎小體(inflammasome)的活化，進而降低NLRP3所引起的疾病。
什麼是NLRP3發炎小體呢？NLRP3發炎小體是細胞內的一種蛋白質聚合體，是屬於先天性免疫系統裡的重要戰將。可以偵測來自病原菌、環境或是我們自己本身會引起發炎反應的因子。這些發炎因子通常被統稱為DAMPs(damage-associated molecular patterns)，常見的例子像是細菌毒素、過量的葡萄糖、神經醯胺、膽固醇結晶等。
NLRP3發炎小體的活化，會啟動下游訊息傳導蛋白質的活性，而使一些會促進發炎反應的細胞激素被釋放出來（包括IL-1β和IL-18）。而NLRP3發炎小體也被發現和許多複雜的疾病都揪扯不清。例如：阿茲海默症、肥胖、第二型糖尿病、心血管疾病，甚至是老化與一些肝腎疾病。通常臨床上在治療NLRP3發炎小體相關疾病的時候，都是用IL-1當作藥物治療的標靶。不論是使用IL-1受體的拮抗劑Anakinra，或是能中和掉IL-1β的抗體Canakinumab等等，都有一定的效果。
Dixit博士所指導的研究團隊想要找出有沒有內生性的訊息傳導機制，可以把不安分的NLRP3發炎小體去活化，結果他們發現β-羥丁酸鹽可以對抗NLRP3發炎小體所引起的發炎反應。β-羥丁酸鹽是一種酮體，由肝臟製造產生，主要是當我們在禁食、或飲食攝取以低碳水化合物為主時、或是進行高強度運動時，細胞所需能量的備案來源。他們發現β-羥丁酸鹽會專一性的抑制NLRP3發炎小體調控發炎反應的訊息傳導途徑，而不是因為禁食所調控的相關生理反應的連帶反應，所以也跟受到抑制的醣解作用無關。
不過值得注意的是，不論禁食是不是能夠透過微調體內代謝反應來重塑免疫系統，實驗中的設計與實驗人員的假說論點，都是「偶一為之」的兩三天階段性禁食，而且是在不會引起營養不良的大前提下進行喔！
參考資料：
- Cheng CW, et al. Prolonged fasting reduces IGF-1/PKA to promote hematopoietic-stem-cell-based regeneration and reverse immunosuppression. Cell Stem Cell. 2014 Jun 5;14(6):810-23. doi: 10.1016/j.stem.2014.04.014.
- Hine C, Mitchell JR. Saying no to drugs: fasting protects hematopoietic stem cells from chemotherapy and aging. Cell Stem Cell. 2014 Jun 5;14(6):704-5. doi: 10.1016/j.stem.2014.05.016.
- Youm YH, et al. The ketone metabolite β-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease. Nat Med. 2015 Mar;21(3):263-9. doi: 10.1038/nm.3804.
- Kugelberg E. Inflammasome: Starving inflammation. Nat Rev Immunol. 2015 Apr;15(4):199. doi: 10.1038/nri3832. Epub 2015 Mar 6.
- Peart KN. Anti-inflammatory mechanism of dieting and fasting revealed. http://news.yale.edu/2015/02/16/anti-inflammatory-mechanism-dieting-and-fasting-revealed
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作者：駱宛琳 美國聖路易華盛頓大學（Washington University in St. Louis）免疫學博士，從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。
