【探索八】當生物遇見數學
第三講‧特稿
■ 「茱麗葉：羅密歐啊！請你起誓：願做我一生不變的愛人。」但戲劇外的世界，愛情真的能夠亙古不變嗎？
撰文│郭冠廷
羅密歐與茱麗葉熱戀百分比預測
各位目前正處於羅密歐或茱麗葉的情境，給自己的戀情打個分數吧！在2012年的10月27日下午，臺大應力所的國際會議廳，洋溢著幸福的氣息。陳秀熙老師用「羅密歐與茱麗葉」的故事，來詮釋這一場探索講座「當生物遇見數學」。如果愛情可以被量化，我們每日在筆記本下紀錄愛情的分數，當分數超過一個定值（如60分），則登記當日為愛，反之則為不愛；持續記錄一段時間，經過統計後，我們可以得到每天至隔天熱戀狀態（此例是愛與不愛兩類，但可以再細分成兩類以上）變化之機率的「馬可夫矩陣」；如此一來，只要我們知道今天的愛與不愛之機率，乘上這矩陣就可以得到明日可能為愛與不愛的機率為何。當時間夠久時，我們可以發現愛與不愛的機率趨向一個定值，代表愛與不愛之百分比。這就是「馬可夫鏈平衡定律」在人生上的運用。甚至也可以當作結婚與否的參考資訊，倘若經過100天後，在熱戀百分比中，『愛』狀態所佔的比例沒有七成五以上，也許，這對佳偶可以暫緩步向紅毯的另一端。
如果「愛」是由基因所控制的性狀，我們以A及a來表示控制「愛」性狀之「等位對偶基因（alleles）」。這麼一來，假設今天有200對男女，其中8對是「不愛（aa）」，而192對是「愛（AA、Aa）」。而「愛」當中，有128對是AA， Aa是64對。如此，整個「族群基因池（gene pool）」當中，A有［128×2+64×1=］320個，a有［8×2+64×1=］80個。因此我們可以算出A和a在整個族群中的基因頻率分別是：80%和20%。
英國數學家G.H. Hardy和德國物理學家W. Weinberg發現當基因A與a之頻率為p及q時，則基因型頻率分布「AA:Aa:aa=p2:2pq:q2」且此機率會代代相傳保持不變，這就是著名的「哈溫平衡定律（Hardy-Weinberg Law of Equilibrium）」。哈溫平衡定律導出有許多方法，此次我們利用馬可夫鏈來推導基因型頻率分布在經過n代後會趨向平衡不再改變。
可是哈溫定律不一定會成立。它必須要滿足下列的條件：「族群沒有遺傳漂變（genetic drift）、族群中個體隨機交配（random mating）、沒有突變、沒有天擇（fitness）、沒有基因流動（gene flow）如族群混合（admixture）。」如果族群中，若有部分個體因為數量過少，造成等位基因沒有遺傳給下一代，那就可能產生「遺傳漂變（genetic drift）」，使得某個等位基因，從族群中完全消失；如：情侶間明明有相愛的情愫，因為觀察的時間太短，或不夠全面性，只狹隘在送禮物的次數與貴重，而忽略掉無形的情感關懷，就有可能誤判對方的真心。此外，族群間的個體要「隨機交配」也相當重要，不能夠有門當戶的擇偶行為，也必須「沒有近親繁殖」的問題；這會造成某些基因因為特意的選擇而消失。「沒有突變」，就愛情來說，就是不可以有「變心」的事情發生。這會為基因頻率增添變數。當然，也不能夠有「天擇（natural selection）」倘若有天擇的情況，若要套用哈溫定律，必須要加以修正。經過運算後我們發現，當我們找到新的平衡時，A或a將會依照天擇的選擇，而在最後使得二者之一消失。
愛情背後的藏鏡人──潛在變數
莎翁的愛情故事達成平衡所需時間及頻率也可以應用在「DNA序列註解（annotation）」。簡單說，它的意思就是：把DNA序列中有意義的資訊「註解」出來。通常註解是一種意識型態，因此若要進行註解，就得要先談到「潛在馬可夫模式（Hidden Markov Model）」。
在此模式當中，我們假設一個「潛在變項（latent variable）」會服從馬可夫模式，而朱麗葉與羅密歐的譬喻當中，則是男女主角外的「藏鏡人」。在先前CASE的人物專訪中，也有段「一張量產諾貝爾獎得主的桌子－潛在變數之統計語言」提到有一張只要摸過就可得到諾貝爾獎的神奇桌子。這張桌子就是「潛在變項」，因為「那張桌子讓可以得諾貝爾獎的那些人，他有高度機會可以聚集在那邊。」在博弈中的運用就是：如果莊家要知道賭徒們有沒有作弊，就可以從賭徒們骰出的數字來推算，是否有藏在背後的不公正骰子。而DNA序位的決定，也如同一顆不公正的ATCG四面骰子。這顆上帝的骰子，骰出A、C、G、T會與一般長鏈DNA序位所得之比例不同，此種含潛在變項之馬可夫模式可以應用在下列基因。在DNA上的某個區域，含有大量相對多量C（Cytosine）和G（Guanine）；之區域稱之為「CpG島（CpG islands）」。因為一般CG對出現的頻率相當低。通常如果有CpG島出現，會在外顯基因遺傳（epigenetics）扮演重要角色。我們發現CG出現次數很高的時候，我們就會去懷疑背後是不是也有一位藏鏡人在操弄，即此時控制DNA序列出現CG的潛在的骰子與其他序列的骰子並不同。如果我們能抓到藏鏡人在什麼時候會投擲哪顆骰子，則我們就可以去推測DNA的序列。
如果我們找出潛在模式當中註解的DNA，我們就可以相信哪物種擁有共同祖先，如此配合時間長度就可以做為「種系遺傳（Phylogenetics）」種系同源之推估，其中所示範青蛙這一條線時間特別長，代表他演化的年代特別的長，和比較中的其他物種相較，親疏關係較遠，其DNA序列相近較低。種系間特別是細菌及病毒重組（Interspecies Recombination），原細菌和病毒當中就會彼此交換，在奈瑟氏菌屬（Neisseria）當中，就有發現上述種系間重組。SARS流行時當時也是發生了同樣的事情。
羅密歐與茱麗葉的遺傳諮詢
歷經一番的波折，羅密歐與茱麗葉終於要結婚了。透過家族病史的查閱，我們發現，原來除了雙方「姓氏」的糾葛之外，在遺傳上也令人擔憂。在老師的故事下，這對夫婦開始接受「遺傳諮詢（Genetic Counseling）」，茱麗葉的哥哥與舅舅罹患某種疾病，茱麗葉欲知自己帶有此疾病基因之機率。可透過「貝氏定理（Bayes theorem）」的運算來求得。運用先前學到的哈溫定律，來計算「自體隱性遺傳模式（Autosomal Recessive Inheritance）」苯酮氏尿症帶原的機率。我們假定顯性基因是A隱性基因是a，而二者的基因頻率分別是p和q，我們透過統計知道族群疾病發生率是I，而此疾病顧名只有在兩個等位基因都是隱性（aa）時才會發病。所以，I即是q2，而帶原（Aa）率則為2pq，此即為事前機率。我們可以從茱麗葉的家族病史（概似函數）來推估她身上帶有某種疾病基因的機率是多少。因此我們可以利用觀察到的家族罹病情況（概似函數）來更新原先推測茱麗葉帶有疾病基因的機率（事前機率），得到茱麗葉帶有某種疾病基因的機率，此即為「事後機率」。
「自體顯性遺傳（Autosomal Dominant Inheritance）」疾病的特點，其相關疾病表現，常受到「穿透力或稱外顯率（penetrance）」程度的影響。穿透力，指的是某一個體基因型表現出預期性狀的機率。如何加入穿透力之參數並配合貝氏定理及遺傳模式（如自體顯性遺傳）推估子代及親代之基因型及得病率是遺傳諮詢感興趣之事。
其次在遺傳中，如何找出致病基因位置也是重要的議題。近年來分子生物流行病學盛行下，我們可以透過已知的標誌基因來標定致病基因的可能位置，當標誌基因與疾病基因位於同一條染色體上且很靠近時，則在減數分裂後，傳遞給下一代時會有「連鎖」的現象，一起下傳給子代。因此蒐集染病子代與其父母之標誌基因，透過連鎖不平衡檢定(Transmission disequilibrium test, TDT)，我們可以得知致病基因是否在標誌基因的附近，而上述檢定方法即為McNemar test。除採用TDT來檢定標誌基因與致病基因是否連鎖，也可透過其他連鎖分析方法如：Lod Score Analysis來分析家族譜資料得到，老師所用之例顯示一般而言Lod score>3代表有連鎖。此外，老師也使用連鎖分析之Lod Score分析找到乳癌BRCA基因，描述茱麗葉之乳癌病例。
為了將遺傳分子生物研究所找到之基因配合其他非遺傳因子，老師簡單介紹「乳癌多階段危險評估模式及個人乳癌預防」，其根據個人基因、乳房密度、賀爾蒙相關危險因子與其他生物標記可建立「個人危險分數」，如為乳癌高風險族群則可透過提早篩檢年齡或縮短篩檢間隔來預防。因此雖然茱麗葉有罹患乳癌之風險，但只要透過對遺傳知識的瞭解，進行遺傳諮詢，搭配現代的醫療技術，這對戀人其實能夠健康快樂地白首偕老。
最後老師介紹如何將此種生物遺傳結合數學知識帶給社區民眾，他們社區研究團隊，在老師的引領下，在夥伴的共同努力及各地衛生局的大力襄助下於基隆市政府架設「基隆市e化健康博物館」網站（網址：Http://chmuseum.klchb.gov.tw），分成五個主要館室：風險評估館、健康促進館、疾病預防館、健康照護館、健康知識館。而在「風險評估館」當中，我們只要輸入特定的參數，就可以計算出個人化的罹病風險。透過這樣平台將學術研究傳達(delivery)到民眾端，使民眾得以進行自我評估，並推廣遺傳諮詢的重要性，讓個人潛藏的疾病能夠及早被注意到，以茲預防與治療。
--
本文整理自：101/10/27下午由陳秀熙教授在臺大應力所國際演講廳所主講之「當生物遇見數學」的演講內容
延伸閱讀：台大科學教育發展中心探索基礎科學講座2012年10月27日第三講〈當生物遇見數學〉全程影音
推薦閱讀：
Ewens, Warren J., Grant, Gregory R.: Statistical Methods in Bioinformatics, 2nd 2005
Duncan C. Thomas: Statistical Methods in Genetic Epidemiology 2004
﹝本文作者據傳曾是不務正業的筆耕農夫，現就讀臺灣大學兼職文學寫作﹞
責任編輯：Nita Hsu